Nature子刊:用CRISPR-Cas9编写抗癌药物靶点目录

【字体: 时间:2015年05月12日 来源:生物通

编辑推荐:

  想象一下如果有一份击中某种特别致命癌症形式的最佳药物靶点完整目录,或是针对所有主要癌症类型和亚型的最佳药物靶点主目录会怎样。来自冷泉港实验室的科学家们在今天的《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上发布了编写这样的目录的一种方法,他们称利用了称作为CRISPR-Cas9的革命性基因编辑技术。

  

生物通报道   想象一下如果有一份击中某种特别致命癌症形式的最佳药物靶点完整目录,或是针对所有主要癌症类型和亚型的最佳药物靶点主目录会怎样。来自冷泉港实验室的科学家们在今天的《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上发布了编写这样的目录的一种方法,他们称利用了称作为CRISPR-Cas9的革命性基因编辑技术(延伸阅读:华南农大Cell子刊发表CRISPR/Cas9研究新文章 )。

CRISPR使得生物学家们能够以从所未有的精度(逐个DNA碱基)轻松地操控细胞的遗传物质。冷泉港实验室助理教授Chris Vakoc博士和实验室的博士生Junwei Shi,想到了如何利用CRISPR的精细能力来完成他们以及全球那么多实验室竞相争夺的一项任务:找到癌细胞中的一些结合口袋——当这些结合口袋受到阻断时可以阻止癌细胞增殖,并导致它们死亡。

几年前Vakoc利用现有最好的技术找到了一个这样的结合口袋——叫做BRD4的蛋白,当用现有的一种药物JQ1阻断BRD4时可给急性髓系白血病(AML)细胞造成严重打击。这一药物现已进入人类临床试验。

Vakoc说:“这一经历让我们开始思考,我们是否可以通过一种方法一次性检测特定癌细胞类型中数百或数千的具有药物可及结合口袋的蛋白,在一次实验中发现更多的BRD4s?”

简洁的回答是:的确可以如此。这篇论文为他们设计的一种方法提供了原理证明。在白血病细胞中,他们采用这种基于CRISPR-Cas9的方法调查了大约200个潜在靶点,成功鉴别出了6个已知且得到了制药科学家们验证的靶点,其中大多数都是当前药物研发工作的焦点;并发现了另外19个以往从未识别出的靶点。Vakoc说:“这只是单个证明。更广泛地说,我们提供了一种方法来全面鉴别跨越多种癌症类型癌细胞中特异的脆弱点。”

被CRISPR所迷住,博士生Junwei Shi将去年大部分的时间都放在了设计一种方法,利用它来快速及准确地鉴别最佳白血病药物靶点上。这一概念并不难解释。它始于一个观点:基因为细胞提供了构建蛋白质的密码。


自从十多年前完成人类全基因组测序以来,科学家们一直在累积一些数据库——它们记录或是预测了基因组中的特异DNA碱基片段是如何编码称作为结构域(domain)的蛋白质特异区段的。其中让制药商们最感兴趣的,就是在蛋白质表面形成一些口袋样特征,就像钥匙插入到锁中一样可以让其他分子嵌入其中的结构域。一些药物像钥匙一样插入到结合口袋锁之中,有时是为了阻止别的分子进入锁中,另一些时候是为了启动细胞内的级联信号传导。

Vakoc说:“我们实验室将焦点放在了寻找少数的、癌细胞对其功能上瘾的结合口袋上。我们的基因组中编码了大量的口袋;其中许多存在于白血病细胞的一些蛋白质中。我们现在拥有了一种测试方法,可以告诉你一个特殊的口袋对于某一特定癌细胞是否非常重要。哪些口袋在你阻断或是使它们丧失功能时会真正地损伤癌细胞?细胞依赖于哪些口袋来生存及旺盛生长?”

CRISPR是一种奇妙的发现工具,可以利用它来改变“拼写”特殊结合口袋的DNA碱基。如果你想知道癌细胞是否依赖于一种特殊的口袋,你只需要使其突变——改变它的DNA密码,使得口袋呈现一种非自然的形状。你可以模拟出一种靶向这一特殊口袋的有效药物的作用。

研究论文报告称,这一技术可以在白血病细胞中精确有力地发挥作用。“如果你改变口袋,使得蛋白质不再发挥功能,并证实癌细胞无法生存,那么你便猜中了一个有用的药物靶点。我们不能断言一种特殊的口袋是否会促成一种十分有效的药物靶点;但这是注解癌细胞中每个关键口袋的一种方法。

Vakoc实验室现正以药物制药商想要靶向的一些结合口袋类型作为起点。“出于一些实际原因,我们实验室将我们的搜索目标优先放在了化学家们喜欢并愿意设计药物来对抗的各种靶点上。我们想在短期内对癌症造成影响。我们想为制药公司提供一些他们有着丰富的经验,找到了击中方法的各种靶点。这一切都回归到一个问题:我们能否鉴别出癌细胞需要的特异的东西——然后夺走它们的这些东西。CRISPR应该可以将我们带到在癌症中寻找所有至关重要的脆弱点口袋的这一游戏的终点。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文索引:

Discovery of cancer drug targets by CRISPR-Cas9 screening of protein domains" appears online May 11, 2015 in Nature Biotechnology. The authors are: Junwei Shi, Eric Wang, Joseph P. Milazzo, Zihua Wang, Justin B. Kinney and Christopher R. Vakoc.

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 生物通商城 | 人才市场 | 核心刊物 | 特价专栏 | 仪器云展台 | 免费试用 | 今日视角 | 新技术专栏 | 技术讲座 | 技术期刊 | 会展中心 | 中国科学人 | 正牌代理商

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号