Nature揭示多种癌症通用免疫逃逸通道

　　

生物通报道  弄清楚如何可以打败在转移性黑色素瘤患者中导致治疗失败的一种信号通路，应该可以帮助医生扩大最近获得批准的一类增强免疫力的药物——检查点抑制剂的疗效，让更多患者受益。

在5月11日的《自然》（Nature）杂志上，来自芝加哥大学的研究人员揭示出了这些肿瘤通过生成高水平的细胞内信使β- catenin，保护自身免受免疫系统第一线抗癌武器——T细胞攻击的机制。

研究作者、芝加哥大学医学和病理学教授Thomas Gajewski博士说：“这是首次发现在黑色素瘤中破坏T细胞浸润的细胞内致癌信号通路。这一信号通路使得多种肿瘤类型能够逃避免疫监视。开发出一些策略来抑制肿瘤细胞内的这一信号，可以帮助恢复T细胞进入，提高免疫介导的癌症治疗的潜力。”

“采用小鼠开展研究，我们认为已经找到了一些方法来做到这一点。”

Wnt/β-catenin信号受到严格的调控，这一多功能信号通路与许多细胞过程，包括细胞增殖与分化决定有关。β- catenin基因突变或是降解它的一些因子发生缺陷，一直与包括结肠癌、肺癌、前列腺癌和黑色素瘤等在内的各种肿瘤类型更强的侵袭性有关联。

研究人员利用从黑色素瘤患者处获得的肿瘤组织样本，搜查了它们内部信号传送的变化。他们比较了来自91名患者的无T细胞侵入的组织，以及106名患者有T细胞驱动炎症发生的组织。

活化的β- catenin信号成为了两组之间主要的差异。49%阻断了T细胞浸润的肿瘤有着高水平的β- catenin信号，包括有6个β- catenin的靶基因表达增高。只有4% T细胞侵入的肿瘤显示相似的信号模式。

接下来，从人类肿瘤转向小鼠模型，研究人员揭示了活化的β-catenin阻止炎症以及阻拦T细胞侵入的机制。

这面对着一个技术挑战。将小癌块移植到健康小鼠中会立即触发炎症。因此，研究小组通过将一些致癌遗传改变导入到来自这些小鼠的细胞中，构建出了“内源性”的肿瘤。

利用这一模型，他们证实了表达β-catenin的癌症确实阻止了T细胞进入肿瘤微环境中。他们还发现这些受到保护的肿瘤位点缺乏免疫系统的一个组件。

树突状细胞是一些能够搜寻到外源入侵物——通常是病原体，也包括癌细胞，并清除它们的清道夫。树突状细胞在诸如皮肤、肺脏和消化道一类的边境区域巡逻。当它们发现有害细菌或细胞损伤时，会将这些危险信号传送给淋巴结，将它们呈递给T细胞。

论文的共同作者、芝加哥大学病理学系博士后研究人员Stefani Spranger说：“我们注意到，β- catenin升高的肿瘤缺乏CD103+树突状细胞亚群。没有β-catenin的肿瘤细胞会生成一种叫做CCL4的免疫信号分子，它可以吸引CD103+树突状细胞。但β-catenin高水平的肿瘤细胞抑制了CCL4表达。”

接下来，研究人员采用当前可获得的最有效的免疫疗法——两种检查点抑制剂抗CTLA4和抗PD-L1单克隆抗体，治疗了患癌小鼠（延伸阅读：Nature重要成果：新型抗癌组合拳 ）。他们发现缺乏β- catenin的肿瘤会对治疗做出反应。有β- catenin的肿瘤则不会产生反应。

Spranger说：“只有将CD103+树突状细胞直接注入到肿瘤内才能克服这种对免疫治疗的抵抗能力。通过这种干预，T细胞能够侵入并积聚于肿瘤中。”

作者指出：“这强有力地表明，在肿瘤内部表达β-catenin信号的黑色素瘤中主要的免疫缺陷是，无法招募CD103+树突状细胞。”

“了解自发性抗肿瘤T细胞反应存在与否背后的分子机制，可以帮助我们预测哪些患者将会对新免疫疗法产生反应，”Gajewski说。

“这也表明了，我们可以开发出一些方法来帮助最初对免疫介导疗法不产生反应的患者，例如直接注入他们自身的CD103+树突状细胞。或是我们可以采用短期的聚焦放射疗法，来引发肿瘤组织的炎症，提高免疫警惕性。我们对开发可阻断β- catenin的药物的兴趣也在持续增长。”

“尽管我们主要集中研究的是黑色素瘤。这一β-catenin信号通路似乎在许多肿瘤类型中起作用。”

在近期的一些研究中，大约三分之一的接受诸如抗CTLA4或抗PD1一类免疫疗法治疗的患者有反应，但结果有很大的差异。
 
“我们希望，这项工作将提高对免疫疗法产生反应的患者的比例，”Spranger说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

The study, "Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity," was funded by a Team Science Award from the Melanoma Research Alliance and a Translational Research Grant from the Cancer Research Institute. Riyue Bao of the University of Chicago also contributed.