厦门大学973项目发表细胞自噬重要新论文

　　

   2015年4月24日，国际学术期刊《Cell Death and Differentiation》在线发表了尤涵教授课题组的研究论文“Chaperone-like protein p32 regulates ULK1 stability and autophagy”。该成果揭示了p32-ULK1-细胞自噬通路在协调应激反应、细胞存活以及线粒体稳态中的关键作用。

    细胞自噬是细胞在营养匮乏条件下，降解细胞内成分以维持细胞生命活动的一种保护性机制。线粒体自噬则是将功能紊乱的线粒体通过自噬体降解，以维持线粒体稳态平衡。大量的研究证明ULK1在诱导细胞自噬与线粒体自噬中发挥关键作用，但是关于ULK1自身调节的报道却很少。

    p32是一个具有分子伴侣功能的蛋白，基因敲除小鼠数据证明p32是维持线粒体膜电位差以及氧化磷酸化的关键调控分子，但是相关机理未知。同时，p32参与线粒体稳态维持及其分子机理从未见报道。尤涵老师课题组发现p32通过与ULK1形成复合物调控其稳定性与激酶活性。敲低p32会促进ULK1的K48位泛素化，同时抑制ULK1的K63位泛素化，最终导致了ULK1的蛋白酶体途径降解。

    进一步研究发现，敲低p32明显抑制饥饿诱导的细胞自噬以及解偶联剂诱导的线粒体自噬。在p32敲低的细胞中回补外源ULK1，细胞自噬与线粒体自噬明显得到恢复。线粒体的及时更新是保证氧化磷酸化过程正常进行的必要前提，p32调控自噬这一发现，从另一个角度为p32调控氧化磷酸化过程提供了可能的分子机制。

    该文章的第一作者为2012级硕士研究生焦海峰。该项研究工作得到了国家科技部（973课题）、国家自然科学基金委等的经费支持。

原文摘要：

Chaperone-like protein p32 regulates ULK1 stability and autophagy

Mitophagy mediates clearance of dysfunctional mitochondria, and represents one type of mitochondrial quality control, which is essential for optimal mitochondrial bioenergetics. p32, a chaperone-like protein, is crucial for maintaining mitochondrial membrane potential and oxidative phosphorylation. However, the relationship between p32 and mitochondrial homeostasis has not been addressed. Here, we identified p32 as a key regulator of ULK1 stability by forming complex with ULK1. p32 depletion potentiated K48-linked but impaired K63-linked polyubiquitination of ULK1, leading to proteasome-mediated degradation of ULK1. As a result, silencing p32 profoundly impaired starvation-induced autophagic flux and the clearance of damaged mitochondria caused by mitochondrial uncoupler. Importantly, restoring ULK1 expression in p32-depleted cells rescued autophagy and mitophagy defects. Our findings highlight a cytoprotective role of p32 under starvation conditions by regulating ULK1 stability, and uncover a crucial role of the p32-ULK1-autophagy axis in coordinating stress response, cell survival and mitochondrial homeostasis.Cell Death and Differentiation advance online publication, 24 April 2015; doi:10.1038/cdd.2015.34.