中国科学家3篇Cell文章表观遗传学重大发现

　　

生物通报道  一度被认为在线虫和果蝇中即便不是不存在但也不会多见的DNA甲基化表观遗传标记，实际上普遍存在于这些生物体和藻类的整个基因组，且其并非发生于在哺乳动物中已知被修饰的胞嘧啶而是在腺嘌呤上。来自中外的华人科学家将这一重大发现发布在4月30日《细胞》（Cell）杂志上的3篇研究论文中。

西班牙塞维利亚大学Josep Casadesús（未参与研究）说：“这些结果既神秘又令人感到兴奋。三篇Cell论文的秘诀在于采用一些技术检测到了传统方法无法发现的极低水平的甲基化（延伸阅读：北京大学Nature子刊开发甲基化分析新技术 ）。”

在细菌DNA复制过程中6mA标记了模板链，使得细胞能够发现错误并调控细胞周期。这种修饰还帮助将细菌DNA与缺乏甲基化的病毒基因组物质区别开来。相比之下，在真核生物中甲基化胞嘧啶(5mC)参与了发育和DNA碱基修复。由于这些标记存在于DNA上，可以在DNA复制过程中发生传递，甚至可能一代代传下去。但5mC不存在于线虫中，且果蝇中也只有低水平的5mC，使得人们一度认为DNA甲基化在这些生物体中是不重要的。

1978年研究人员就在单细胞绿藻莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)中发现了5mC和6mA DNA修饰，但对于它们的功能却并不清楚。在一项新研究中，由芝加哥大学的何川（Chuan He）教授领导的研究团队对采用一种6mA抗体分离的DNA进行了测序，揭示出一些活化基因的转录起始位点附近富集了这种表观遗传标记。科学家们随后采用高分辨率交联和限制酶技术绘制出了整个莱茵衣藻基因组的6mA位点图谱。他们发现这些标记主要存在于核小体之间的连接区( linker region )，表明6mA可能发挥作用决定了组蛋白复合体的位置。

在另一项研究中，何川研究小组还与哈佛医学院施扬(Yang Shi)教授的课题组合作，提供了首个证据证实线虫中存在DNA甲基化。科学家们发现在缺失一种功能性组蛋白去甲基酶的线虫中随着生育能力一代代下降6mA的水平增高。在鉴别出调控6mA的DNA去甲基化酶后，研究人员证实除去组蛋白和DNA去甲基化酶都可以加快跨代生育能力丧失的步伐，表明6mA和组蛋白甲基化有可能协同作用传递了遗传信息。虽然这篇论文并未最终证实6mA的跨代遗传，“线虫中存在腺嘌呤甲基化，以及它循着跨代遗传的轨迹，表明了一种颇具吸引力的可能性：腺嘌呤上的DNA甲基化也许是可遗传的，”施扬教授说。

在第三篇论文中，来自中科院的研究人员发现在果蝇的早期胚胎尤其是卵巢中一些转座子上及其附近有高水平的6mA。与芝加哥大学的何川研究团队合作，科学家们确定了在胚胎发育过程中DMAD是负责除去6mA的去甲基化酶，并证实这种酶是生殖细胞分化的必要条件。论文的共同作者、中科院的陈大华(Dahua Chen)和汪海林（Hailin Wang）研究员说：“我们在果蝇中揭示出了一种新的DNA修饰，并描述了DMAD-6mA调控轴在控制高等真核生物发育方面所起的潜在作用。”

虽然6mA也许未像哺乳动物5mC那样广泛地发挥作用，“很显然它在发育的特定时间以及特异生物学过程中发挥了重要作用。如果自然进化出某样东西，往往就会利用它。我认为它不会只停留于果蝇，”何川教授说。

尽管迄今为止还未在哺乳动物DNA中发现6mA，新测序技术可以揭示出一些从前检测不到的修饰。比利时勒芬大学Kian Koh说（未参与研究）说：“这或许还并不是最后的结果。”作为一个中间步骤，Koh提出应检测低等脊椎动物模型斑马鱼DNA上的6mA。

第二篇线虫论文的共同作者、哈佛医学院的Eric Greer说：“在过去的10-15年里表观遗传学得到了真正地繁荣发展。它并非只是指导我们细胞的DNA密码了。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

E.L. Greer et al., “DNA methylation on N6-Adenine in C. elegans,” Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.04.005, 2015.

Y. Fu et al., “N6-methyldeoxyadenosine marks active transcription start sites in Chlamydomonas,” Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.04.010, 2015.

G. Zhang et al., “N6-methyladenine DNA modification in Drosophila,” Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.04.018, 2015.