中国学者973项目发表Nature子刊文章：肝癌干细胞

　　

　肝癌是我国最严重的肿瘤之一，也是世界上五大常见癌症之一，因此，揭示肝癌发病机制具有迫切性和重要临床意义。

　　近年来，肿瘤干细胞学说受到了的高度关注和认可，肿瘤干细胞具有自我更新和可塑性潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性作用，现有的治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥作用，这可能是导致肝癌复发和耐药的主要原因。肿瘤干细胞具有极强的耐药性和转移特征，因此，针对肿瘤干细胞的靶向治疗有可能是解决肿瘤转移和复发的新策略。然而，肝癌干细胞自我更新的调控机制尚未阐明。

　　中国科学院生物物理研究所的范祖森课题组和陈润生课题组合作鉴定了调控肝癌干细胞干性维持的长链非编码RNA（Cell Stem Cell, 2015）。他们还分析了大量的mRNA转录组数据库，筛选了一些在肝癌和肝脏干细胞中同时变化的编码基因，发现C8orf4在肝癌、肝脏干细胞和肝癌干细胞中极低表达。体外肿瘤小球形成和梯度稀释移植瘤模型等证实了C8orf4能够抑制肝癌干细胞的自我更新。进一步发现，C8orf4能够和Notch2的胞内段（N2ICD）相互作用并阻断N2ICD的入核，进而抑制Notch信号通路，负向调控肝癌干细胞的自我更新。该工作首次阐明了C8orf4通过阻断Notch通路，进而负向调节肝癌干细胞的干性维持。他们还发现，Notch2信号的活化程度与肝癌病人的复发及预后呈正相关，靶向干预Notch2信号有可能成为肝癌干细胞治疗的新靶点。

　　通过以上研究，范祖森课题组揭示了C8orf4调控人肝癌干细胞自我更新的分子机制。5月19日，Nature Communications杂志在线发表了这一研究成果，文章题为C8orf4 negatively regulates self-renewal of liver cancer stem cells via suppression of NOTCH2 signaling。

　　中国科学技术大学联合培养的博士研究生朱平平为该文的第一作者，范祖森课题组的王艳英、杜颖、黄贯岭、张耿、阎新龙和301医院的何蕾等参与了该课题的实验研究。该项目得到了国家自然科学基金、科技部“973”计划和中国科学院干细胞先导专项的基金支持。

C8orf4调控肝癌干细胞自我更新机制的模式图

 

原文摘要：

C8orf4 negatively regulates self-renewal of liver cancer stem cells via suppression of NOTCH2 signalling

ver cancer stem cells (CSCs) harbour self-renewal and differentiation properties, accounting for chemotherapy resistance and recurrence. However, the molecular mechanisms to sustain liver CSCs remain largely unknown. In this study, based on analysis of several hepatocellular carcinoma (HCC) transcriptome datasets and our experimental data, we find that C8orf4 is weakly expressed in HCC tumours and liver CSCs. C8orf4 attenuates the self-renewal capacity of liver CSCs and tumour propagation. We show that NOTCH2 is activated in liver CSCs. C8orf4 is located in the cytoplasm of HCC tumour cells and associates with the NOTCH2 intracellular domain, which impedes the nuclear translocation of N2ICD. C8orf4 deletion causes the nuclear translocation of N2ICD that triggers the NOTCH2 signalling, which sustains the stemness of liver CSCs. Finally, NOTCH2 activation levels are consistent with clinical severity and prognosis of HCC patients. Altogether, C8orf4 negatively regulates the self-renewal of liver CSCs via suppression of NOTCH2 signalling.