Nature突破20年困局:应对突变p53的新策略

【字体: 时间:2015年05月27日 来源:生物通

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  由美国石溪大学医学院病理学教授Ute Moll博士领导的一个国际癌症研究小组,在一个癌症模式中清除了累积的突变p53蛋白,证实其可导致肿瘤显著消退,提高生存率。他们的研究论文发布在5月25日的《自然》(Nature)杂志上。

  

生物通报道  由美国石溪大学医学院病理学教授Ute Moll博士领导的一个国际癌症研究小组,在一个癌症模式中清除了累积的突变p53蛋白,证实其可导致肿瘤显著消退,提高生存率。他们的研究论文发布在5月25日的《自然》(Nature)杂志上。

二十年来癌症研究人员一直未能成功地找到一些方法,来开发出修复突变p53蛋白功能的化合物。现在该研究小组发现在体内清除癌症中异常稳定的突变p53蛋白可以取得积极的治疗效果(延伸阅读:高产华人科学家Nature发表p53研究新发现 )。

p53是最重要的肿瘤抑制蛋白,其可以防止我们的细胞发生癌变。然而,一些p53突变插入错误的氨基酸,所生成的异常蛋白不仅废除了肿瘤抑制功能,还会新获得一些致癌功能来促进恶性演变、侵袭、转移和化疗耐药。

重要的是,突变p53(mutp53)蛋白会在肿瘤中特异性地大量的累积——这是获得致癌功能的关键先决条件。Mutp53表达于40-50%的人类肿瘤中,尽管当前全球有1100万患者他们的肿瘤表达高度稳定的mutp53,到目前为止仍不清楚mutp53是否可作为癌症治疗的靶标。

Moll博士说:“我们的研究清楚地表明,过表达mutp53的肿瘤依赖于mutp53的持续过表达来实现生存和维持。这一模型与携带相同突变人们体内的相似癌症具有直接相关性。我们的研究工作有可能具有重要的临床意义,并为开发出一种新的方法来治疗mutp53相关的癌症奠定了基础。”

Moll博士解释说,研究人员采用了双管齐下的方法来治疗mutp53癌症:遗传切除mutp53基因,并用药物来攻击负责mutp53稳定的分子装置。

他们发现,总的说来,当耗尽mutp53时会引起肿瘤细胞死亡,导致肿瘤消退或停滞一段时间。这使得小鼠的存活期延长,寿命增长了37-59%。

Moll博士补充说,如果癌症研究人员能够鉴别出同样依赖于p53持续过表达的人类p53肿瘤,他们在研究中所采用的一些药物将有可能改善临床生存和/或提高肿瘤对其他抗癌药物的敏感性。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Improving survival by exploiting tumour dependence on stabilized mutant p53 for treatment

Missense mutations in p53 generate aberrant proteins with abrogated tumour suppressor functions that can also acquire oncogenic gain-of-function activities that promote malignant progression, invasion, metastasis and chemoresistance1, 2, 3, 4, 5. Mutant p53 (mutp53) proteins undergo massive constitutive stabilization specifically in tumours, which is the key requisite for the acquisition of gain-of-functions activities6, 7, 8. Although currently 11 million patients worldwide live with tumours expressing highly stabilized mutp53, it is unknown whether mutp53 is a therapeutic target in vivo. Here we use a novel mutp53 mouse model expressing an inactivatable R248Q hotspot mutation (floxQ) to show that tumours depend on sustained mutp53 expression. Upon tamoxifen-induced mutp53 ablation, allotransplanted and autochthonous tumours curb their growth, thus extending animal survival by 37%, and advanced tumours undergo apoptosis and tumour regression or stagnation……

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