中山大学朱孝峰教授Nature子刊发表自噬研究新成果

　　

生物通报道  来自中山大学的研究人员证实，Beclin 1乙酰化抑制了自噬体（autophagosome）成熟并促进了肿瘤生长。这一研究发现发布在5月26日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的通讯作者是中山大学肿瘤防治中心的朱孝峰（Xiao-Feng Zhu）教授。其主要从事的研究领域是肿瘤信号转导途径及靶向肿瘤异常信号转导途径的药物研究。曾荣获第六届中国药理学会SERVIER青年药理学工作者奖。迄今发表论文40余篇。

自噬（Autophagy）是一个依赖于溶酶体的细胞降解过程，在营养物质循环、能量产生，和受损蛋白质及细胞器的清除中起着重要的作用。在细胞自噬的过程中,细胞内会产生双层膜构造,将细胞质内物质包裹起来,最终形成称作为自噬体的双层膜结构。自噬体和溶酶体通过膜融合形成单层膜结构的自噬溶酶体并降解其中被吞噬的胞内物质。在饥饿和其他形式的细胞应激过程中自噬可以促进细胞存活；此外，它也在分化与发育、抗衰老、先天和适应性免疫及肿瘤抑制中发挥功能（延伸阅读：钟清博士Nature发表自噬新文章 ）。

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Beclin 1是一个必不可少的自噬效应因子，在发育、肿瘤发生和神经退行性变中起重要作用。研究证实Vps34整体活性受到Beclin 1的正调控。Vps34是一种III型磷酸肌醇-3 激酶，可以磷酸化磷脂酰肌醇生成磷脂酰肌醇-3-磷酸，后者对于细胞内运输和自噬体形成至关重要。Beclin 1可以通过结合Vps34以及诸如Atg14L/Barkor、UVRAG、Rubicon、Bcl-2和Bcl-XL等其他的正负辅因子来形成Beclin 1复合物调控自噬。尽管Beclin 1复合物已得到广泛的研究，当前对于将自噬体转化为自噬溶酶体的潜在分子过程仍知之甚少。

有研究报道蛋白质乙酰化对自噬调控起作用。现在有越来越的证据表明，乙酰化调控了Atg蛋白，但目前尚不清楚Beclin 1是否也受到乙酰化作用的调控。

在这篇新文章中研究人员确定了乙酰化是Beclin 1的一种新型翻译后修饰。他们证实Beclin 1可以分别在K430和K437位点被p300和SIRT1乙酰化及脱乙酰化。此外，在S409位点CK1介导Beclin 1磷酸化是Beclin 1随后结合p300以及Beclin 1乙酰化的必要条件。Beclin 1乙酰化通过促进招募Rubicon抑制了自噬体成熟和胞吞运输。研究人员发现在肿瘤异种移植物中，乙酰化作用缺陷的突变Beclin 1–2KR促进了自噬体成熟，抑制了细胞增殖和肿瘤生长。

由此，新研究揭示出了乙酰化依赖性的一个Beclin 1调控新机制，其控制了Beclin 1在自噬体成熟和肿瘤生长中发挥功能。

（生物通：何嫱）

作者简介：

朱孝峰

男，教授，研究员，实验研究部副主任，博士，博士生导师，1970年9月出生。中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室课题负责人之一。中山医科大学(现中山大学)肿瘤学博士研究生毕业。2000年在美国乔治城大学癌症中心结构生物学与抗癌药物研究实验室学习。荣获第六届中国药理学会SERVIER青年药理学工作者奖。

《癌症》杂志常务编务、《防癌报》编委，《中国科学》、《科学通报》、《Acta Pharmacologica Sinica》、《Planta Med》等杂志特约审稿人。近几年来先后承担国家自然科学基金四项，国家高新技术发展计划（863计划）分题，广东省自然科学基金，广东省科技计划项目，广州市科技计划项目等项目。发表论文40余篇，其中在国际SCI收录杂志发表论文19篇，主编专著二部。申请专利五项，其中二项为国际专利，二项中国发明专利已获授权。作为主要研究人员之一完成的阿诺宁脂肪乳注射液抗肿瘤作用研究已转让企业开发。主要从事研究领域包括：肿瘤信号转导途径及靶向肿瘤异常信号转导途径的药物研究。

生物通推荐原文摘要：

Acetylation of Beclin 1 inhibits autophagosome maturation and promotes tumour growth

Beclin 1, a protein essential for autophagy, regulates autophagy by interacting with Vps34 and other cofactors to form the Beclin 1 complex. Modifications of Beclin 1 may lead to the induction, inhibition or fine-tuning of the autophagic response under a variety of conditions. Here we show that Beclin 1 is acetylated by p300 and deacetylated by SIRT1 at lysine residues 430 and 437. In addition, the phosphorylation of Beclin 1 at S409 by CK1 is required for the subsequent p300 binding and Beclin 1 acetylation. Beclin 1 acetylation inhibits autophagosome maturation and endocytic trafficking by promoting the recruitment of Rubicon. In tumour xenografts, the expression of 2KR mutant Beclin 1 (substitution of K430 and K437 to arginines) leads to enhanced autophagosome maturation and tumour growth suppression. Therefore, our study identifies an acetylation-dependent regulatory mechanism governing Beclin 1 function in autophagosome maturation and tumour growth.