Nature揭示再生医学重要发现

尽管人类的心脏不能自愈，斑马鱼的心脏却可以轻易地替代因损伤或疾病而丧失的细胞。现在研究人员发现了心脏的神秘外膜层——心外膜的一些特性，或许可以帮助解释斑马鱼能够再生心脏组织的这种非凡的能力。

　　

生物通报道  尽管人类的心脏不能自愈，斑马鱼的心脏却可以轻易地替代因损伤或疾病而丧失的细胞（延伸阅读：Nature子刊：心脏再生获重大突破 ）。现在研究人员发现了心脏的神秘外膜层——心外膜的一些特性，或许可以帮助解释斑马鱼能够再生心脏组织的这种非凡的能力。

受到损伤后，斑马鱼心外膜中的细胞会付诸行动——生成新细胞来覆盖伤口,分泌一些化学物质来促进肌细胞生长与分裂，并支持血管生成将氧气携带至新组织。

发表在5月4日《自然》（Nature）杂志上的一项研究发现，当这一至关重要的心脏外层受损时整个修复过程会延迟，因为要在心外膜经历一轮自愈之后才会转向心脏的其余部分。新研究表明，这一过程需要通过一种叫做Sonic Hedgehog (Shh)的蛋白进行信号传导，并证实了将这一分子添加到心脏的表面可以驱动心外膜对损伤产生反应。

这一研究发现为修复心脏病发作引起的损伤指出了一个可能的靶点。在美国心脏病发作是死亡和残疾的主要原因。当前有500多万美国人出现心力衰竭，90多万人每年经受一次心脏病发作。

研究的资深作者、杜克大学医学院细胞生物学教授Kenneth D. Poss博士说：“了解器官再生机制的最好方法就是去解构它。因此就心脏来说，由于心肌似乎完成了所有的工作其往往得到所有的关注。但我们也需要看看其他的组件，研究它们对损伤的反应。显然，斑马鱼的心外膜有一些特别之处，使得它们能够如此轻易地再生。”

在过去的13年里Poss一直在斑马鱼中研究心脏再生。当他还是博士后研究人员时就首次证实了这些微小的、条纹斑斓的鱼可以再生出切断的心脏组织块，就像蜥蜴重新长出尾巴一样。自那时起，他的研究小组发现了这种再生与覆盖着心脏表面的薄细胞层——心外膜的投入有关。

Poss 说：“尽管心外膜不受重视，但我们却认为它很重要，因为有一些相似的组织也包裹着我们器官的大部分，排列于我们的器官腔中。一些人将其视作为是干细胞，因为当存在损伤时它能够生成更多的自身细胞，可以产生所有不同的细胞类型和因子。而事实上，我们对于这一单层的细胞或是它的作用机制却知之甚少，这是一个谜。”

在这项研究中，Poss和同事们决心鉴别出是哪些特性使得心外膜成为了这样一种再生发动机。首先，杜克大学博士后研究人员Jinhu Wang在活斑马鱼中完成了心脏外科手术，切除了这一重要脏器近五分之一的部分。然后他利用一组先进的遗传工具杀死90%的心外膜细胞，随后检测了在不同时间点心脏的恢复程度。他发现除去这一外层会造成再生明显滞后，但最终会追上心外膜完整的斑马鱼的康复过程。

这些结果表明，遗留下的10%心外膜细胞会重建出心外膜层然后才会移动到心肌。被这一研究发现所吸引，Poss决定将接下来一系列实验的焦点放在心外膜和它能够再生自身的能力上。他实验室的另一名博士后研究人员Jingli Cao，找到了一种方法切除斑马鱼的心脏，将它们放在实验室的培养皿中培养，在那里这一微小的两腔器官继续跳动，就好像它们仍然在生物体内那样收缩。

像以往那样，研究人员破坏了大部分的心脏外膜层，但这次他们每天在显微镜下观察这一“外植体”器官，捕获了这一再生过程。他们证实心外膜快速再生，在一周或两周内覆盖了心脏从一个腔室底部一路长到另一腔室的顶部。

研究人员随后利用这一模型搜寻了可以影响这种再生能力的小分子化合物或药物。他们筛查了成纤维细胞生长因子和Shh一类已知参与胚胎发育的一些分子，发现后者对于这一再生过程至关重要。研究人员现正计划开展更大规模的筛查寻找可以促进斑马鱼心脏修复的分子，也许有一天可为人类心脏病患者提供一种新疗法。

在发表于4月4日eLife杂志上的第二篇研究论文中，Poss和同事们发现心外膜生成了一种叫做neuregulin1的分子，它使得心肌细胞能够响应损伤发生分裂。当他们在甚至没有损伤的情况下人为提高neuregulin1的水平时，心脏开始构造出越来越多的肌细胞。这一研究结果进一步突显了这一组织在心脏再生中的作用。

“在各种生物体中研究心外膜表明，在鱼与哺乳动物之间这一组织惊人相似，表明我们从斑马鱼模型中了解的知识有很大的潜力揭示出一些方法来在人体中刺激心脏再生，”Poss说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"Epicardial regeneration is guided by cardiac outflow tract and Hh signaling," Jinhu Wang, Jingli Cao, Amy L. Dickson, Kenneth D. Poss. Nature, May 4, 2015.