最广泛的人类基因组相互作用图谱

最近，英国剑桥Babraham研究所和伦敦Francis Crick研究所的研究人员，开发并使用了一种新的技术，将基因组拼图中的点连接起来。就像连接点拼图，需要完成才能看到整幅图片，研究者的这项分析把称为启动子和增强子的调控因子连接起来，并指出了它们在小鼠和人类基因组中长距离内的物理相互作用。相关研究结果发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）。

　　

生物通报道：最近，英国剑桥Babraham研究所和伦敦Francis Crick研究所的研究人员，开发并使用了一种新的技术，将基因组拼图中的点连接起来。就像连接点拼图，需要完成才能看到整幅图片，研究者的这项分析把称为启动子和增强子的调控因子连接起来，并指出了它们在小鼠和人类基因组中长距离内的物理相互作用。确定人类基因组中启动子和增强子之间的相互作用，这种能力就有很大潜力让我们了解疾病的遗传基础。延伸阅读：2篇JCB：基因组完整性的关键。

一个胚胎的发育以及体内不同细胞类型的建立，都依赖于一系列的基因组调控元件，在不同地点和不同时间安排基因的正确表达。为了对“在健康和疾病状况下基因如何被调控”有一个完整的了解，就必须对“有助于基因控制的调控因子”有一份全面的目录表。

Babraham研究所的研究人员完善了现有的一项技术，来研究小鼠基因组中一百万个调控元件，并将其与基因启动子联系起来，以理解基因是如何被打开和关闭的。同时，这项技术也被用来研究人类的血细胞类型。如果基因组被认为是DNA序列的线性拉伸，那么该研究找到了基因组的一部分，这个区域可以打成结，使控制基因表达的调控元件彼此之间相互接触。在基因组距离范围内，增强子区域可能是数百个碱基的DNA字母（1KB是1000个字母或碱基），远离它们所调节的基因。

以前的相互作用分析，不能提供足够的分辨率，因此不能把调控元件与特异性启动子联系起来。为了解决这个问题，Babraham研究所的研究团队想出了一个巧妙的解决方案：利用RNA“诱饵”，把只包含启动子的基因组片段，从小鼠基因组中一千亿（1011）个基因组相互作用“熔炉”中拉出来。

该技术被称为启动子捕获Hi-C，这项研究在线发表于3月份的《Genome Research》杂志，是使用启动子捕获Hi-C在高分辨率定位小鼠细胞基因组相互作的有力证明。现在，Francis Crick研究所、Babraham研究所和伦敦大学国王学院的研究人员，将人体细胞的分析结果发表在《自然遗传学》（Nature Genetics），提出了最为广泛的人类基因组中启动子和增强子相互作用的全基因组图谱。

Babraham研究所Nuclear Dynamics项目负责人、《Genome Research》论文资深作者Peter Fraser博士指出：“这些结果对基因启动子及其远程相互作用元件之间的相互作用，提供了第一份全基因组范围的目录。以前的方法类似于分析一桶海水，而使用这种方法则相当于对海洋的内容物做出了假设。利用启动子捕获Hi-C，我们可以搜寻控制基因表达的调控元件之间的特异性物理联系，并使用这些信息来建立一副更完整的基因组三维结构图片，来帮助我们理解它在健康和疾病情况中是如何起作用的。”

利用启动子捕获Hi-C技术来探究人类基因组，发现了近22,000个启动子的长距离相互作用，识别了数百万个相互作用，并对接触启动子的远端基因组区域提供了一副前所未有的快照。全基因组关联研究，已经发现了成千上万个基因组特定区域（位点），它们已被证明与不同的疾病有关。到目前为止，了解一个调控区域影响哪些基因，还是非常困难的，这是全基因组关联研究的一个主要障碍。启动子捕获Hi-C的分辨率让我们看到，与启动子相互作用的区域，高度含有DNA突变（SNP；单核苷酸多态性），它们已知与疾病有关，并表明研究人员现在可以将基因组中可能有缺陷的调控元件与它们所影响的基因联系起来。

伦敦大学国王学院的Cameron Osborne博士在Babraham研究所的时候对这一问题进行了研究，是《Nature Genetics》论文的资深作者，他说：“我们的数据，将GWAS SNP与假定的基因靶标联系起来，并表明，它们通常与更远端的基因而非近邻相互作用。”

在人类细胞中进行的分析，除了将调控元件与活性基因联系起来之外，还发现，失活基因和可能作为转录沉默子（transcriptional silencers）的元件之间有关联。是什么打开了这些基因人们已经很熟悉，不甚了解的是，什么关闭了这些基因。这些元件的特性可能有助于确定沉默子元件的基因组标记，使它们在整个基因组中更容易被发现。最终，这可能有助于阐明抑制基因表达的机制。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mapping long-range promoter contacts in human cells with high-resolution capture Hi-C
Abstract: Transcriptional control in large genomes often requires looping interactions between distal DNA elements, such as enhancers and target promoters. Current chromosome conformation capture techniques do not offer sufficiently high resolution to interrogate these regulatory interactions on a genomic scale. Here we use Capture Hi-C (CHi-C), an adapted genome conformation assay, to examine the long-range interactions of almost 22,000 promoters in 2 human blood cell types. We identify over 1.6 million shared and cell type–restricted interactions spanning hundreds of kilobases between promoters and distal loci. Transcriptionally active genes contact enhancer-like elements, whereas transcriptionally inactive genes interact with previously uncharacterized elements marked by repressive features that may act as long-range silencers. Finally, we show that interacting loci are enriched for disease-associated SNPs, suggesting how distal mutations may disrupt the regulation of relevant genes. This study provides new insights and accessible tools to dissect the regulatory interactions that underlie normal and aberrant gene regulation.