两篇Nature文章揭示细胞质控的关键一环

　　

生物通报道  质量控制至关重要——这不仅适用于工业生产，所有的生命过程亦是如此。企业可以在有疑义的情况下大规模地召回它的产品，而细胞的质量控制系统出现缺陷则通常是致命的。在诸如阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中尤其可以看到这种情况：细胞的一些质量控制基本机制出现了故障。

现在由德国法兰克福大学医学院生物化学教授Ivan Dikic领导的一个研究小组成功地破译了一些分子细节，将帮助人们更好地了解两种神经退行性疾病。他们将研究的焦点放在了细胞质量控制的一个中心环节——“自噬”上。

自噬的字面意思就是“自我吞噬”，指的是专门检测、包裹及清除细胞废物的一个复杂的系统。通常的目标都是有害或多余的蛋白质、细胞器，甚至细菌或病毒一类的病原体都可以通过这一信号通路被清除。

与来自德国和荷兰的同事们一起，Ivan Dikic研究小组现在鉴别出了一个新的自噬受体：FAM134B蛋白。在发表于《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，研究小组报告发现了FAM134B在重要细胞器内质网(ER)的持续更新中发挥了一种新功能。FAM134B确保了正确地瓦解和清除掉功能失常的内质网（延伸阅读：两篇Nature文章发布自噬研究重要发现 ）。

Ivan Dikic解释说：“FAM134B太少会导致这一细胞器失控性的膨胀扩张，这对细胞是有害的。发现FAM134B是新自噬受体已经是一个里程碑。更令人兴奋的是它与一种罕见的神经遗传疾病有关联。”

来自耶拿大学医院人类遗传学系的合作者Ingo Kurth博士和Christian Hübner，在2009年便证实了在一种叫做II型遗传性感觉和自主神经病(HSAN II)的疾病中，FAM134B突变导致了感觉神经元死亡。但直到现在都仍不清楚FAM134B的确切功能。

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HSAN II是一种非常罕见的遗传性疾病，主要特征为疼痛、温度敏感性和排汗能力受损。例如，受累患者很容易会烧伤或是伤害到自己，因为他们感觉不到热和疼痛信号。在小鼠模型中FAM134B突变导致了一种相似的综合征。

“突变蛋白无法发挥受体功能。由于这些研究发现，我们朝着了解这一神经病变的分子病因迈出了一大步。同时也表明了自噬在细胞质量控制中的重要性。”Dikic解释说。

此外，近期Dikic的实验室还参与了另一项有关神经退行性疾病ALS的开创性研究。ALS是一种以运动神经元丧失和神经退行性变为特征的破坏性疾病，通常会在3-4年内死亡。尽管被归类于罕见疾病，由于著名物理学家霍金（Stephen Hawking）等知名患者的宣传推动，以及去年首个造成全球影响的公益活动“冰桶挑战”，公众对于这一疾病的认知度非常的高。然而尽管已在这一领域开展了深入地研究，直到现在无法治疗ALS。

在被选作为《自然神经科学》（Nature Neuroscience）封面故事的这篇论文中，一个国际研究小组在对ALS致病基因缺陷的认识上取得了重大进展。科学家们发现一种叫做TBK1的特异性酶在ALS家族中更为频繁地突变。Dikic实验室参与阐明了TBK1的功能，证实存在于患者中的这些突变破坏了TBK1与自噬受体optineurin的互作。Optineurin参与了聚集蛋白质的清除和细菌的感染防御。

当神经元中的细胞质量控制长期发生故障时，会给整个生物体造成灾难性的后果。“自噬是神经退行性疾病中细胞质量控制的一个共同的中心机制，”Dikic说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Regulation of endoplasmic reticulum turnover by selective autophagy.Nature Year published: (2015) DOI: doi:10.1038/nature14498

Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia.Nature Neuroscience Volume: 18, Pages: 631–636 Year published: (2015) DOI: doi:10.1038/nn.4000