教授JCB解析抑癌基因

　　

生物通报道：最近，来自密歇根大学、浙江大学等处的研究人员发现，Erbin是Sag-βTrCP E3连接酶的一个新底物，可调节KrasG12D诱导的皮肤肿瘤发生。这一研究成果公布在六月八日的国际知名学术期刊《Journal of Cell Biology》。延伸阅读：青年****学者顶级期刊癌症治疗新靶点。

领导这一研究的是浙江大学医学院的国家“****”特聘教授、美国密歇根大学放射肿瘤学终身教授、浙江大学转化医学研究院院长孙毅博士。孙教授早年毕业于江西医学院，1985年获浙江医科大学硕士学位，1989年获美国爱荷华大学博士学位，曾经在美国国立癌症研究所从事博士后研究，之后曾就职于Parke-Davis癌症研究所高级研究员、辉瑞癌症分子科学全球研究部资深研究员、美国密歇根大学副教授、终身教授，2014年至今任浙江大学转化医学研究院院长、教授、博士生导师，中组部“****”特聘专家。他在国际上首次克隆了凋亡敏感基因(SAG)，鉴定了SAG在细胞凋亡、肿瘤发生、新生血管形成中起到关键的作用，是该研究领域的领军者之一。迄今已在J. Clin. Invest、Cell Res、Cancer Res、Dev. Cell、Mol Cell等知名期刊发表SCI论文170多篇，获得授权国际专利5项。

SAG/RBX2是Cullin-RING连接酶的RING（非常有趣的新基因）组件，对其活性来说是必需的。SAG在肿瘤发生中的器官特异性作用是未知的。该研究小组曾经发现，Sag/Rbx2，一旦在肺部定向删除后，可通过灭活NF-κB和雷帕霉素通路的哺乳动物类靶蛋白，而抑制KrasG12D诱导的肿瘤发生。

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相比之下，研究人员在这篇文章中报道称，Sag在皮肤中定向删除后，可明显加速KrasG12D诱导的乳头状瘤发生（papillomagenesis）。在KrasG12D表达的初生角质细胞中，Sag缺失可通过抑制自噬与衰老、钝化Ras–Erk通路以及阻断活性氧（ROS）生成，促进细胞的增殖。研究人员通过积累Erbin来阻断Raf和Nrf2的Ras活化，以清除ROS，做到了这一点，并通过敲除Nrf2或Erbin进行了修复。Erbin编码基因Erbb2ip同时一个等位基因的缺失，可部分修复外表型。

最后，该研究小组将Erbin定性为β-TrCP E3连接酶的一种新底物。通过降解Erbin和Nrf2，Sag可激活Ras-Raf通路，并致使ROS积累触发自噬与衰老，最终延缓KrasG12D诱导的乳头状瘤发生（papillomagenesis），从而可作为一种皮肤特异性的肿瘤抑制基因。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Erbin is a novel substrate of the Sag-βTrCP E3 ligase that regulates KrasG12D-induced skin tumorigenesis
Abstract：SAG/RBX2 is the RING (really interesting new gene) component of Cullin-RING ligase, which is required for its activity. An organ-specific role of SAG in tumorigenesis is unknown. We recently showed that Sag/Rbx2, upon lung-targeted deletion, suppressed KrasG12D-induced tumorigenesis via inactivating NF-κB and mammalian target of rapamycin pathways. In contrast, we report here that, upon skin-targeted deletion, Sag significantly accelerated KrasG12D-induced papillomagenesis. In KrasG12D-expressing primary keratinocytes, Sag deletion promotes proliferation by inhibiting autophagy and senescence, by inactivating the Ras–Erk pathway, and by blocking reactive oxygen species (ROS) generation. This is achieved by accumulation of Erbin to block Ras activation of Raf and Nrf2 to scavenge ROS and can be rescued by knockdown of Nrf2 or Erbin. Simultaneous one-allele deletion of the Erbin-encoding gene Erbb2ip partially rescued the phenotypes. Finally, we characterized Erbin as a novel substrate of SAG-βTrCP E3 ligase. By degrading Erbin and Nrf2, Sag activates the Ras–Raf pathway and causes ROS accumulation to trigger autophagy and senescence, eventually delaying KrasG12D-induced papillomagenesis and thus acting as a skin-specific tumor suppressor.