南京大学模式动物研究所Wnt/beta-catenin信号通路调控研究获重要成果

最近，南京大学模式动物研究所曹萤课题组在Wnt/beta-catenin信号通路的调控研究中取得重要进展，其研究成果于5月20日在线发表于《Developmental Cell》杂志。

　　

生物通报道：南京大学模式动物研究所曹萤课题组在Wnt/beta-catenin信号通路的调控研究中取得重要进展，其研究成果《Kdm2a/b Lysine Demethylases Regulate Canonical Wnt Signaling by Modulating the Stability of Nuclear β-catenin》（赖氨酸去甲基化酶Kdm2a/b经由调节细胞核beta-catenin的稳定性而调控Wnt信号通路）于5 月20 日在线发表在《Developmental Cell》（发育－细胞）杂志。该论文的第一作者是南京大学博士研究生卢磊、高燕，曹萤教授为该论文的通讯作者。

    Wnt/beta-catenin信号通路是在进化中高度保守的信号通路之一，负责调节胚胎发育、组织分化、维持组织稳态、以及干细胞的干性维持，等等。因此，Wnt/beta-catenin信号通路的不当调节与许多疾病的发生、发展具有密切的关联，比如直肠癌与beta-catenin在细胞中的过度活化有关。Wnt/beta-catenin通路的调控机理纷繁复杂，其中一个主要方式是通过调节beta-catenin的稳定性而调节Wnt信号通路的输出结果。在Wnt信号未激活的情况下，beta-catenin在氨基端被磷酸化，随后在细胞浆内被降解，从而无法进入细胞核激活Wnt靶基因。反之，beta-catenin不被磷酸化而稳定，进入细胞核，激活靶基因的转录。但beta-catenin在细胞核内的持续积累将导致Wnt靶基因的持续激活，对细胞功能产生不良影响。在曹萤课题组的研究中，发现蛋白质赖氨酸去甲基化酶Kdm2a/b可以调节Wnt信号通路靶基因的转录。一系列的实验证实，Kdm2a/b通过与beta-catenin的结合，在细胞核内促进beta-catenin的降解，从而缓解或者终止Wnt信号（图1）。Kdm2a/b被认为是组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）或者第四位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）的去甲基化酶，在表观遗传修饰中具有重要功能。曹萤课题组的研究发现，beta-catenin也具有甲基化修饰。Kdm2a/b对beta-catenin的甲基化也具有去修饰作用，而且Kdm2a/b对beta-catenin的去甲基化修饰是促进细胞核内beta-catenin降解的前提（图1）。由于Wnt信号通路在早期胚胎发育过程中的腹－背（前－后）体轴的形成具有决定性作用，曹萤课题组利用非洲爪蛙为模式动物研究了Kdm2a/b在胚胎发育中的功能。在非洲爪蛙的胚胎中，Kdm2a/b通过调节胚胎细胞内beta-catenin的甲基化及稳定性，从而调节胚胎腹－背（前－后）的发育。这些结果对深入理解Wnt信号通路的调节以及胚胎发育的机理具有重要启发。详细的研究结果请参见全文：doi:10.1016/j.devcel.2015.04.006

该研究得到了国家重大基础科学研究计划项目（2011CB943804和2014CB964701）和国家自然科学基金（31271544和31261160492）的资助。

图1. Kdm2a/b对细胞核内beta-catenin的调控机制。

供稿人： 模式所孙倩