PNAS发现酸性环境中特异性识别凋亡坏死细胞的免疫受体

　　

　　5月26日，《美国科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所何勇宁研究组的研究论文pH-dependent recognition of apoptotic and necrotic cells by the human dendritic cell receptor DEC205，发现了能够在酸性环境中特异性识别凋亡及坏死细胞的免疫受体，并揭示了相关的分子机制。

　　生物体每天都会产生大量的凋亡坏死细胞，对这些细胞的清理对维持机体稳态和正常的生理功能非常重要，否则会导致自免疫疾病等一系列问题。凋亡坏死细胞的清理是免疫系统的重要功能之一，通常由树突状细胞、巨噬细胞等吞噬细胞参与完成。吞噬细胞对凋亡坏死细胞的识别需要通过其表面受体分子来实现。DEC205（CD205）是树突状细胞的主要表面胞吞受体之一，结构上属于甘露糖受体家族，具有很高的抗原呈递效率，因此被广泛用于免疫疗法中，诱导产生针对肿瘤、病毒等多种抗原的抗体。但DEC205自身的结构、生理功能以及相关的分子机制尚不清楚。

　　在这项研究工作中，博士生曹龙兴等人结合冷冻电镜三维重构技术和相关的分子生物学方法，获得了人源DEC205胞外段的三维结构，并发现该分子在酸性条件和碱性条件呈现不同的构象。在酸性条件下，该分子形成一个紧凑的双环状构象。而在碱性条件下，双环状构象被打开，呈现具有较大柔性的线性构象。进一步的生化和细胞实验表明，DEC205在酸性和碱性条件下的构象变化与其功能直接相关。DEC205仅在酸性条件下识别凋亡和坏死细胞，而对于正常细胞而言，DEC205无论在酸性还是碱性条件下都不会识别。这表明DEC205是一个在酸性环境中特异性识别凋亡坏死细胞的免疫受体，也是到目前为止发现的首个具有这种功能的受体。事实上，酸化与细胞凋亡、肿瘤发生以及炎症都紧密相关，因此关于DEC205的这一研究意味着新的凋亡细胞清理通路。另外，由于DEC205已被用于针对肿瘤等抗原的免疫疗法，该研究也为相应的抗肿瘤免疫策略提供了新思路。

　　该项研究工作得到了中科院、国家自然科学基金委和上海市的经费支持。

原文摘要：

pH-dependent recognition of apoptotic and necrotic cells by the human dendritic cell receptor DEC205

Dendritic cells play important roles in regulating innate and adaptive immune responses. DEC205 (CD205) is one of the major endocytotic receptors on dendritic cells and has been widely used for vaccine generation against viruses and tumors. However, little is known about its structure and functional mechanism. Here we determine the structure of the human DEC205 ectodomain by cryoelectron microscopy. The structure shows that the 12 extracellular domains form a compact double ring-shaped conformation at acidic pH and become extended at basic pH. Biochemical data indicate that the pH-dependent conformational change of DEC205 is correlated with ligand binding and release. DEC205 only binds to apoptotic and necrotic cells at acidic pH, whereas live cells cannot be recognized by DEC205 at either acidic or basic conditions. These results suggest that DEC205 is an immune receptor that recognizes apoptotic and necrotic cells specifically through a pH-dependent mechanism.