Cancer cell:切断癌细胞的代谢能量供应线

【字体: 时间:2015年06月30日 来源:生物通

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  在发表于《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上的一项新研究中,圣路易斯大学药理学与生理学教授Thomas Burris博士,第一次发现了一种方法可通过靶向Warburg效应来阻止癌细胞生长。Warburg效应是科学家们一直渴望能够利用的一个癌细胞代谢特征。

  

生物通报道  在发表于《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上的一项新研究中,圣路易斯大学药理学与生理学教授Thomas Burris博士,第一次发现了一种方法可通过靶向Warburg效应来阻止癌细胞生长。Warburg效应是科学家们一直渴望能够利用的一个癌细胞代谢特征(延伸阅读:第三军医大学Cell子刊揭示癌症代谢新机制 )。

不同于近年的个体化治疗将焦点放在与不同类型的癌症相关的特异遗传突变上,新研究针对的是适用于几乎每种癌症的广泛法则:它的能量来源。

通过对动物模型和实验室中的人类肿瘤细胞开展研究,Burris和斯克里普斯研究所的同事们证实他们开发出的一种药物不仅可以阻止癌细胞,且不会对健康细胞造成损伤或导致其他严重副作用。

Warburg效应

新陈代谢是所有生物一个共有的特征。癌细胞积极地扩大了这一过程,使得突变细胞能够以损害周围组织为代价来实现失控性的生长。

“靶向癌症代谢并非是一个新概念,而在近几年里它成为了一个热点研究领域,”Burris说。

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自上世纪初以来,科学家们就已经知道癌细胞喜欢利用葡萄糖来作为燃料,尽管它们有许多其他的资源可供利用。事实上,这也是医生们利用PET(正电子发射断层成像)扫描成像技术来发现肿瘤的原理。PET扫描可以显示出癌细胞累积的葡萄糖。

科学家们将癌细胞偏好利用葡萄糖来作为燃料的这种现象,称作为Warburg效应或糖酵解。

在他的论文中,Burris报告称Warburg效应是恶性生长、肿瘤进展和转移,及肿瘤抵抗治疗的代谢基础。

癌症的目的:实现成长和分裂

尽可能快地生长和分裂是癌细胞的一个主要目的。尽管有许多可能的分子信号通路可供细胞利用来寻找食物,癌细胞却有一组优选的信号通路。

Burris说:“事实上,它们对某些信号通路上瘾。它们需要一些工具来实现快速生长,这意味着它们需要获得新细胞的所有组件,并它们还需要新能量。”

“癌细胞会设法通过一些代谢信号通路来找到生长和分裂所需的元件。如果它们无法获得这些元件,它们就只有死亡。Warburg效应增大了对葡萄糖的能量利用来生成快速生长所需的一些化合物,癌细胞也可以扩大另一个叫做脂肪生长的过程,让它们能够生成快速生长所需的自身脂肪。”

如果Warburg效应和脂肪生成是驱动癌症进展、生长、生存、免疫逃避,和抵抗治疗及疾病复发的关键代谢信号通路,Burris猜测靶向糖酵解和脂肪生长有可能是阻止广泛的癌症的一种方法。

切断能量供应

Burris和同事们研制出了一类化合物,其可以影响调控脂肪合成的一种受体。这一最初被作为候选降胆固醇药物的化合物SR9243,能够关闭脂肪合成使得细胞无法生成自身的脂肪。它还可以影响Warburg信号通路,将癌细胞转化为更为正常的细胞。SR9243抑制了异常的葡萄糖消耗,切断了癌细胞的能量供应。

当癌细胞无法通过葡萄糖或脂肪来得到它们增殖所需的元件时,它们只有死亡。

由于正常细胞不具有Warburg效应这一特征,且大多数正常细胞都是从胞外获取脂肪,SR9243只会杀死癌细胞,而对健康细胞无毒。

这一药物还具有良好的安全性;它能够有效发挥作用,且不会造成体重减轻、肝毒性或炎症。

到目前为止,研究人员已对培养癌细胞和动物模型中生长的人类肿瘤细胞进行了测试,取得了一些有前景的结果。由于Warburg信号通路是几乎每种癌症的共同特征,研究人员正在许多不同的癌症模型中测试它。

“它能够对培养的广泛癌症以及动物模型中形成的人类肿瘤起作用。其中一些癌症比另一些对它更敏感。癌症通过重编程细胞的这些信号通路来支持了癌细胞生长,这一化合物可将癌细胞的新陈代谢转变为更正常细胞的代谢状态。”

Burris说,就动物模型中生长的人类肿瘤来说,“它能够对肺癌、前列腺癌和大肠癌很好地起作用,对卵巢癌和胰腺癌疗效略次一点。”

它似乎也能够对一种极其难治的脑癌形式——胶质母细胞瘤起作用,但它还无法非常有效地跨越血脑屏障。在这种情况下,研究人员面临的一个挑战是要找到一种方法来使得这一药物能够跨越血脑屏障。

此外,更令人振奋的消息是,除了SR9243自身的抗癌能力,当联合使用SR9243和现有的一些化疗药物时,SR9243还提高了它们的效力。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Broad Anti-tumor Activity of a Small Molecule that Selectively Targets the Warburg Effect and Lipogenesis

Malignant cells exhibit aerobic glycolysis (the Warburg effect) and become dependent on de novo lipogenesis, which sustains rapid proliferation and resistance to cellular stress. The nuclear receptor liver-X-receptor (LXR) directly regulates expression of key glycolytic and lipogenic genes. To disrupt these oncogenic metabolism pathways, we designed an LXR inverse agonist SR9243 that induces LXR-corepressor interaction. In cancer cells, SR9243 significantly inhibited the Warburg effect and lipogenesis by reducing glycolytic and lipogenic gene expression. SR9243 induced apoptosis in tumors without inducing weight loss, hepatotoxicity, or inflammation. Our results suggest that LXR inverse agonists may be an effective cancer treatment approach.

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