细胞凋亡领域大牛袁钧瑛权威期刊连发重要成果

　　

生物通报道  现任职于中科院上海有机化学研究所和哈佛医学院的袁钧瑛（Junying Yuan）教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并且是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。

近期，袁钧瑛教授接连在Cell Reports、Elife和Autophagy等国际权威期刊上发表了一系列有关坏死性凋亡和自噬的重要研究成果（延伸阅读：厦大韩家淮院士Nature子刊发表程序性坏死研究新发现 ）。

Activation of Necroptosis in Multiple Sclerosis.Cell Rep. 2015 Mar 17. pii: S2211-1247(15)00209-0. doi: 10.1016/j.celrep.2015.02.051

多发性硬化症(MS)是一种常见的中枢神经系统神经推行性疾病，少突神经胶质细胞丧失和脱髓鞘病变是这一疾病的重要特征。TNF-α是一个与多发性硬化症相关的促炎细胞因子，它可以激活坏死性凋亡（necroptosis）——在缺少caspase-8的条件下RIPK1和RIPK3调控了这一坏死性细胞死亡信号通路。

在这篇文章中研究人员提供了证据，证实在人类多发性硬化症病理样本中caspase-8激活缺陷，坏死性凋亡的标志性介质RIPK1、RIPK3和MLKL均被激活。此外，他们还通过这些病理标本证实多发性硬化症与阿尔茨海默氏症、帕金森病及亨廷顿氏病等其他一些神经退行性疾病具有共同的特征：不溶性蛋白质组增高。在两个多发性硬化症动物模型及培养物中，研究人员证实坏死性凋亡介导了TNF-α诱导的少突胶质细胞变性，抑制RIPK1可防止少突胶质细胞死亡。

这些研究结果证实了坏死性凋亡与多发性硬化症有关联，靶向坏死性凋亡有可能为治疗干预这一疾病提供了一个少突胶质细胞保护策略。

G-protein-coupled receptors regulate autophagy by ZBTB16-mediated ubiquitination and proteasomal degradation of Atg14L.Elife. 2015 Mar 30;4:e06734. doi: 10.7554/eLife.06734.

自噬是一个重要的细胞内分解代谢机制，参与了错误折叠蛋白质的清除。酵母Atg14的哺乳动物直系同源物Atg14L是自噬的一个关键调控因子，它通过介导PtdIns3P生成启动了自噬体形成。但目前尚不清楚Atg14L的调控机制。

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在这篇文章中，研究人员证实ZBTB16-Cullin3-Roc1 E3泛素连接酶复合物控制了Atg14L的泛素化及降解。此外，他们证实广泛的G蛋白偶联受体(GPCR)配体和激动剂通过ZBTB16调控了Atg14L的水平。他们还发现通过药物抑制GPCR来激活自噬可以减少错误折叠蛋白累积，并可阻止亨廷顿氏病小鼠模型出现行为障碍。

这一研究揭示出了激活GPCRs而抑制自噬的一个常见的分子机制，并指出了通过药物来激活中枢神经系统中的自噬治疗神经退行性疾病的一个新策略。

Modification of BECN1 by ISG15 plays a crucial role in autophagy regulation by type I IFN/interferon.Autophagy. 2015 Apr 3;11(4):617-28. doi: 10.1080/15548627.2015.1023982.

泛素样蛋白ISG15是一个重要的I型IFN效应系统。ISG15可通过E1、E2和E3酶的分步作用与靶蛋白共价连接，这种现象称为ISG化(ISGylation)。而USP18则可除去与靶蛋白连接的ISG15，这被称作为去ISG(DeISGylation)。

在这篇文章中，研究人员探讨了在用I型IFN处理的细胞中USP18介导的去ISG对调控自噬和EGFR降解所起的作用。他们证实，I型IFN诱导ISG15表达导致了BECN1的Lys117、Lys263, Lys265和Lys266位点ISG化。BECN1的这些位点ISG化发挥了重要的作用，负向调控了自噬和EGFR降解等一些严重依赖于III类PtdIns 3激酶活性的细胞内过程。

（生物通：何嫱）