潘多加教授权威期刊连发多项重要成果

　　

生物通报道：Hippo信号通路是近年新发现的最重要的细胞应激信号通路之一，在调节细胞增殖、凋亡及器官大小方面具有重要作用；其关键蛋白的突变或调控失衡，将导致器官发育异常、多种癌症的发生，以及自身免疫病及神经退行性病变。目前，Hippo信号通路的研究已成为国际热点。

约翰霍普金大学分子生物学教授、****潘多加博士，致力于Hippo信号通路在器官生长及癌变中的机制和功能研究，是Hippo信号通路的主要开创者和奠基者。近期，潘教授接连在国际著名生命科学杂志《Genes&Development》发表多项研究成果。

Mst–Lats激酶级联反应，对于Hippo肿瘤抑制通路，是极为重要的，衔接蛋白Mob1可通过Mst促进Lats激活，但是具体机理尚不明确。六月二十四日，潘多加教授和德州大学西南医学中心的罗雪莲博士，在《Gene&Development》发表的一项研究表明，人类Mob1可结合活性Mst2中的自磷酸化对接基序。这种结合可使Mob1能够被Mst2磷酸化。磷酸化的Mob1经历了构象激活，并结合Lats1。在这项研究中，研究人员确定了phospho-Mst2–Mob1和phospho-Mob1–Lats1复合物的晶体结构，揭示了两个磷酸化依赖性结合事件的结构基础。进一步的生化和功能分析表明，Mob1可通过动态支架和变构机制，介导Lats1的激活。因此，Mob1凭借其参与多个配体的能力，充当激酶活化的一个磷酸化调节耦合器。研究人员提出，非激酶分子逐步的、磷酸化引发的对接相互作用，可提高激酶信号级联反应的稳健性。

六月二十五日，潘多加教授参与了管坤良教授在《Gene&Development》发表的一项研究成果。这项研究表明，在人工培养的细胞和小鼠组织中，YAP/TAZ激活可导致它们负调控因子LATS1/2 (大肿瘤抑制因子1/2) 激酶的活化，构成Hippo通路的一个负反馈回路。在具有转录因子TEAD（TEA结构域家族成员）的复合物中，YAP/TAZ可直接诱导LATS2表达。此外，YAP/TAZ也通过诱导NF2（神经纤维瘤蛋白2），而刺激LATS1/2的激酶活性。在溶血磷脂酸（LPA）刺激和YAP诱导的细胞迁移受抑制后，这种反馈调节可引起YAP的瞬时激活。因此，这种LATS介导的反馈回路可为YAP/TAZ调控的稳健性和内稳态构建，提供一种有效的机制。相关新闻：管坤良教授重要成果连发权威期刊。

六月十五日，潘多加教授以通讯作者身份在《Gene&Development》发表一项研究。研究人员在文中指出，以前用过度表达的研究发现，YAP是由Hippo信号通路上游的激酶Lats1/2磷酸化。事实上，YAP的核定位或YAP在这个位点的磷酸化，被当今文献广泛用作YAP激活的一个替代，这种磷酸化事件在内源性YAP活性调节中的生理重要性，仍然还没有得以定义。这项研究通过在内源性Yap位点引入一个YapS112A敲入突变，解决了这个问题。尽管突变YAP蛋白在体内的核定位和体外细胞质易位的深刻缺陷，YapS112A小鼠仍然很正常，这是非常令人惊讶的。这些结果揭示了一种强大的体内平衡机制，可保持YAP活性的生理水平，并提醒不要将YAP定位单独用作YAP活性的一种替代。

APC (Adenomatous polyposis coli)基因突变是家族性腺瘤性息肉病（FAP，一种遗传性癌症综合征，特定是结直肠息肉的普遍发展）的基础，APC是β-连环蛋白破坏复合物中一个著名的支架蛋白，其活性可被典型的Wnt信号通路拮抗。然而，是否有其他的效应物通路介导APC的肿瘤抑制功能，仍然还不明确。七月二十日，潘多加带领的课题组在《Gene&Development》发表的一项研究报道称，YAP的活化，是FAP患者管状腺瘤的一个普遍标志。该研究表明，APC可作为一个支架蛋白，通过与Sav1、Lats1相互作用，有利于Hippo的激活级联反应。与APC和Hippo信号通路之间的分子联系一致，遗传分析表明，YAP是APC缺乏腺瘤发展所必需的。这些发现将Hippo-YAP信号确立为APC下游的一个关键效应通路，与它参与β-连环蛋白破坏复合物无关。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
β-Catenin destruction complex-independent regulation of Hippo-YAP signaling by APC in intestinal tumorigenesis. Genes Dev. 2015 Jul 20.

Homeostatic control of Hippo signaling activity revealed by an endogenous activating mutation in YAP. Genes Dev. 2015 Jun 15;29(12):1285-97. doi: 10.1101/gad.264234.115.

A YAP/TAZ-induced feedback mechanism regulates Hippo pathway homeostasis. Genes Dev. 2015 Jun 15;29(12):1271-84. doi: 10.1101/gad.262816.115.

Structural basis for Mob1-dependent activation of the core Mst-Lats kinase cascade in Hippo signaling. Genes Dev. 2015 Jul 1;29(13):1416-31. doi: 10.1101/gad.264929.115. Epub 2015 Jun 24.