4篇权威期刊论文聚集癌症血液检测

【字体: 时间:2015年07月09日 来源:生物通

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  虽然实体肿瘤的检测仍然是癌症诊断中的常规程序,但新一代测序等现代技术,已经使科学家们能够更详细地跟踪肿瘤的组织起源。许多肿瘤会脱落细胞,称为外泌体(exosome)的囊泡,也有DNA进入血液和其他体液的痕迹。最近的研究表明,这些碎片可以作为标记物,来监测疾病的进展,甚至有助于研究人员在症状出现之前诊断癌症。

  

生物通报道:虽然实体肿瘤的检测仍然是癌症诊断中的常规程序,但新一代测序等现代技术,已经使科学家们能够更详细地跟踪肿瘤的组织起源。许多肿瘤会脱落细胞,称为外泌体(exosome)的囊泡,也有DNA进入血液和其他体液的痕迹。最近的研究表明,这些碎片可以作为标记物,来监测疾病的进展,甚至有助于研究人员在症状出现之前诊断癌症。延伸阅读:NEJM:验血可预测前列腺癌治疗疗效

结果发现,肿瘤DNA通常可在血液样本中检测到。例如,6月5日在《JAMA Oncology》发表的一项研究中,研究人员检测了4000多名孕妇的血液样本——为了确定胎儿中的染色体异常而抽取的,确定了三例孕产妇癌症:一例卵巢癌,一例滤泡性淋巴瘤,和一例霍奇金淋巴瘤。本文共同作者、鲁汶大学人类遗传学中心的Joris Vermeesch说:“我们发现,在大多数的这些肿瘤中,即使是低等级的肿瘤,也可以用一个人的血液,用于研究肿瘤生物学。”

这样的“液体活检”不仅仅是血液和血浆样品。在其他研究中,研究人员将膀胱癌患者术后复发风险,与尿液中的DNA甲基化水平关联起来,检测粪便样本中的肠癌DNA,并鉴定了头颈部癌患者唾液中的癌症相关突变。以前,这种分子测试被用来监测晚期疾病和肿瘤转移。现在,随着越来越多的精确工具,即使在疾病的最早期阶段,也可以在血液中发现少量的癌细胞和DNA。

约翰霍普金斯大学医学院的Bert Vogelstein称:“粪便和尿液可以检测结直肠癌或膀胱癌,但血液能够检测所有的癌症——至少从概念上来说。然而,从逻辑上说,检测非常少量的DNA一直都存在挑战。”

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共同证据
去年,在《Science Translational Medicine》发表的一项包括640例患者的研究中,研究人员报道称,可以在大约40%至70%的几种癌症中检测到循环肿瘤DNA,包括脑瘤、前列腺癌和卵巢癌。例如,在晚期结直肠癌患者中,循环肿瘤DNA可被用来确定87%的病例中的KRAS基因突变。

完整的癌细胞也可以进入血液循环。早期有研究尝试依靠识别表面抗原或其他标记,捕捉这些循环肿瘤细胞(CTCs)。但是,根据肿瘤的类型、病期和其他因素,CTCs可能带着不同的分子面具。然而,今年早些时候,哈佛医学院的Mehmet Toner及其同事在《Nature Methods》发表论文指出,微流体装置可以用“不依赖全血肿瘤特异性标记”的物理方法,捕获这些细胞。Toner告诉The Scientist杂志说:“完整的细胞有着巨大的价值。你可以研究DNA、RNA、信号分子、磷酸化模式、表观遗传学——这比一个单一的生物标志物更加丰富。从长远来看,我们可以培养这些细胞,来测试药物的敏感性,真正走向个性化医学。”

除了DNA和全细胞之外,最近的研究表明,肿瘤细胞脱落的外泌体,也可作为替代的癌症生物标志物。6月24日,德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员带领的一个研究小组,在《Nature》发表论文,描述了外泌体的一种血清检测法——它携带着DNA、RNA和蛋白质,可以用来成功区分患者早期、晚期胰腺癌与良性胰腺疾病或健康受试者。

但循环肿瘤痕迹的罕见性——无论DNA、整个CTCS还是脱落的囊泡,迄今为止都具有临床应用的挑战。根据Vogelstein介绍,提高这种分子测试的灵敏度和特异性,对于建立其临床效用是至关重要的。除了消除假阳性,这些结果对于了解“为什么有些肿瘤不能在血液和其他液体中被跟踪到”,也是必不可少的。

Vogelstein说:“目前,我们不知道局限是技术性的还是生物学的。我们发现,40%到70%之间的肿瘤,是可检测的。但是,如果其余的早期癌症不分泌单一分子的循环肿瘤DNA,那么无论我们的技术有多好,它都不重要。”

大部分的生物学基础还不清楚,伦敦大学学院的Tim Forshew通过电子邮件告诉The Scientist杂志:“我们还不完全知道循环肿瘤基因是如何进入血液循环的,以及根据不同类型的癌症它们有何不同。我们也不完全了解是什么影响着它迅速从血液中清除。”

尽管如此,使用一种简单的血液测试来诊断癌症,并指导治疗策略的可能性,已经鼓舞着一些公司,他们现在正在竞相研制检测方法。

早期应用
Forshew说:“循环肿瘤标志物的商业利益是巨大的。”他在Inivata(提供循环肿瘤DNA为基础的诊断测试的几个公司之一)带领技术研发。在Forshew的心里,这种技术最重要的应用是,研究癌症的遗传学,而不是轻易操作的活检。

其他几家公司——包括Epic Sciences、Johnson & Johnson’s Janssen Diagnostics、SRI International和Guardant,目前提供循环肿瘤DNA和细胞的测试。然而,这些测试的临床应用迄今已被局限在监测肿瘤转移,在较小程度上,也监测治疗反应。

从事临床研究的科学家正在努力将血液中的肿瘤DNA与特定的疾病参数关联起来,如手术切除肿瘤后的复发风险。Vogelstein说:“这不同于预测预后结果,这实际上是检测尚未出现临床或影像学迹象的神秘疾病,这样我们就可以及早地实施治疗。”

与Vogelstein合作,澳大利亚Walter and Eliza Hall医学研究所的Jeanne Tie和她的同事,采用循环肿瘤DNA,来评估哪些患者最有可能受益于II期大肠癌手术后的化疗。一般情况下,一大部分患者在手术后接受辅助化疗。但只有4%到5%的患者似乎从中受益。其余的患者,要么手术证明是充分的,要么尽管化疗还是出现了癌症复发。该小组的初步结果,提交到去年的美国临床肿瘤学会会议,表明复发风险与循环肿瘤DNA水平密切相关。研究人员正在计划一项更大的随机试验,来评估循环肿瘤DNA指示化疗实施的效用。Tie说:“通过使用血液测试来指导化疗,我们不仅可以提高生存率,而且还可以减少接受不必要化疗的患者数量。”

与以前使用的测量(如前列腺特异性抗原,甚至是由健康细胞释放的)相比,肿瘤DNA、CTCs与肿瘤来源的外泌体,都是“更高价值”的标志物。他说:“这些新的标志物,提供了一个惊人的机会来管理癌症。以前,我们总是落后于疾病一步。有了这些更具体、更敏感的工具,我们终于可以向前迈进一步。”

(生物通:王英)

生物通推荐原文:
Presymptomatic Identification of Cancers in Pregnant Women During Noninvasive Prenatal Testing. JAMA Oncol. Published online June 05, 2015. doi:10.1001/jamaoncol.2015.1883

Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies. Science Translational Medicine  19 Feb 2014: Vol. 6, Issue 224, pp. 224ra24 DOI: 10.1126/scitranslmed.3007094

A microfluidic device for label-free, physical capture of circulating tumor cell clusters. Nature Methods. Volume: 12, Pages: 685–691 Year published: (2015) DOI: doi:10.1038/nmeth.3404

Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer. Nature
Year published: (2015) DOI: doi:10.1038/nature14581

 


 

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