两篇Nature填补诺奖研究的空白

由于几十年的研究，科学家已经对“G蛋白及其相应受体（G蛋白偶联受体或简称GPCRs）之间的相互作用”有了很多的了解。这方面的研究也两度获得诺贝尔奖，然而，直到现在，“G蛋白是如何被激活的”尚不明确。最近，发表在Nature及其子刊的两项新研究，填补了这一空白，揭示了“在G蛋白激活过程中它们的形状是如何改变的，以及哪些蛋白成分引起了这些改变”。

　　

生物通报道：最近，研究人员揭开了关于“生物体中的细胞如何处理刺激”的新细节。这项研究部分是由瑞士国家科学基金会资助，主要集中在所谓的G-蛋白，该蛋白有助于将细胞外部的刺激，传达到细胞内部。使用瑞士保罗谢尔研究所（Paul Scherrer Institute，PSI）开发的一种技术，这项研究的作者发现了“G蛋白的哪一部分对于它们的作用是至关重要的”。特别是，他们表明，只有几个氨基酸——蛋白质构建模块，对于它们的功能有重要影响。但是，其他氨基酸，可以被更改，不会影响它们的功能。这些新发现显著加深了我们对“感官知觉和激素活性等过程”的理解，并有助于开发新的药物。PSI、苏黎世联邦理工大学、制药公司罗氏公司和英国MRC分子生物学实验室的研究人员，将这项研究结果接连发表在最近的《Nature》及其旗下子刊《Nature Structural and Molecular Biology》。

当我们看到一个物体时，主要发生以下情况：从物体发出的光击中我们的眼睛，于是神经细胞发送信号给大脑，而大脑将其看做物体的图像。信号传输是由视紫红质引起的，即所谓的G蛋白偶联受体。一旦光到达眼睛，这种蛋白在视网膜细胞中就被激活。视紫红质作为一个开关，一旦打开，就将信号传递给细胞内的G蛋白。这会放大信号，并使其在细胞中传播。许多G蛋白偶联受体与G蛋白，以类似的方式起作用。例如，当身体在压力情况下释放荷尔蒙肾上腺素时，肌肉细胞中的肾上腺素受体就被激活。在这种情况下，相应的G蛋白转播信号，最终在绷紧的肌肉中达到顶点。由PSI和苏黎世联邦理工大学、连同英国MRC分子生物学实验室和罗氏制药公司的研究人员带领的研究小组，提供了“这些蛋白的激活是如何发生的”的新细节。这些研究结果可以被转移到其他过程，如气味、味道和类似蛋白质参与信号传输的更多过程。此外，它们还可以有助于开发新的、改良的药物。

诺贝尔奖获奖研究
由于几十年的研究，科学家已经对“G蛋白及其相应受体（G蛋白偶联受体或简称GPCRs）之间的相互作用”有了很多的了解。例如，在1994年和2012年，这些受体的发现及其与G-蛋白的耦合机制的澄清，都获得了诺贝尔奖。然而，直到现在，“G蛋白是如何被激活的”尚不明确。这项新研究填补了这一空白，从而揭示了“在G蛋白激活过程中它们的形状是如何改变的，以及哪些蛋白成分引起了这些改变”。相关阅读：诺贝尔化学奖:G蛋白偶联受体。

极少数的组件起决定作用
像所有的蛋白质一样，G蛋白是由称之为氨基酸的构建模块组成的。在蛋白质中，根据编码在我们DNA中的精确信息，这些氨基酸与特定的序列联系在一起。这里研究的G蛋白是由354个氨基酸组成的。为了弄清这种蛋白是如何被激活的，该研究的作者用另一个氨基酸替换成这354种氨基酸的每一个。然后他们测量了这种替换对G蛋白的激活程度有何影响。

Dawei Sun在PSI进行了实验，作为其博士论文的一部分，他解释说：“测量结果的分析表明，只有一小部分氨基酸（约20个）在G蛋白激活中起着重要的作用。”毫无疑问，只有交换这些特定的氨基酸，才会对G蛋白的激活有显著影响，而交换其余的氨基酸则没有产生显著影响。研究人员发现了必需氨基酸对于一段G蛋白形状变化的影响，这类似于在停用状态推出流光（螺旋结构）。PSI生物分子研究实验室首席研究员Dmitry Veprintsev解释说：“当关键氨基酸被交换时，这种结构就缺乏其正常的扭曲。这使我们能够解释，在G蛋白的活化过程中，螺旋结构是消失的，至少是暂时的。”

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对于几乎1/3的药物都是有用的
这一结果的意义是不仅仅局限于一个单一的蛋白质：这种新发现的机制是普遍的。换句话说，它不仅涉及到本研究中检测的特定G蛋白，而是所有的G蛋白。MRC分子生物学实验室Madan Babu带领的研究小组最近在《Nature》发表的一项研究，通过广泛的计算机计算，支持了这个结论。Veprintsev强调，当前的研究发现了在G蛋白激活机制中发挥作用的必需氨基酸。PSI生物学和化学研究部主任Gebhard Schertler解释说，这一见解，对于通过GPCR受体及其相应G蛋白激活而发挥作用的药物开发，有着很大的帮助。潜在的好处是不可低估的：今天，所有可用的药物中大约有30%已经通过这种方式发挥它们的效果。此外，这项研究结果的影响可能超越了G蛋白。Veprintsev确信：“在未来，我们的方法可以应用于其他重要的蛋白质，以了解它们的激活机制。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Dawei Sun, Tilman Flock, Xavier Deupi, Shoji Maeda, Milos Matkovic, Sandro Mendieta, Daniel Mayer, Roger Dawson, Gebhard F.X. Schertler, M. Madan Babu, Dmitry Veprintsev. Probing Gαi1 protein activation at single–amino acid resolution. Nature Structural & Molecular Biology, August 2015 DOI: 10.1038/nsmb.3070

Tilman Flock, Charles N. J. Ravarani, Dawei Sun, A. J. Venkatakrishnan, Melis Kayikci, Christopher G. Tate, Dmitry B. Veprintsev, M. Madan Babu. Universal allosteric mechanism for Gα activation by GPCRs. Nature Year published: (2015) DOI: doi:10.1038/nature14663.