诺奖得主发表老年痴呆症研究新成果

最近，美国洛克菲勒大学的科学家们进行的一项新研究，确定了一系列自然发生的分子步骤——一个通路，可抑制淀粉样β蛋白的产生。这些研究结果，发表在八月十七日的《Nature Medicine》，为寻找阿尔茨海默氏症的治疗方法，指出了一条新途径。

　　

生物通报道：阿尔茨海默病（老年痴呆症）的一个标志是：有毒的蛋白片段（称为淀粉样β蛋白）聚集在一个人大脑的神经元之间。神经元本身制造淀粉样β蛋白，因为不明的原因，它的积累最终会导致记忆丧失、人格改变和其他症状，这种退行性疾病的患者经常遭受这些折磨。

最近，美国洛克菲勒大学的科学家们进行的一项新研究，确定了一系列自然发生的分子步骤——称为一个通路，可抑制淀粉样β蛋白的产生。这些研究结果，发表在八月十七日的《Nature Medicine》，为寻找阿尔茨海默氏症的治疗方法，指出了一条新途径。延伸阅读：老年痴呆症药物开发的新靶点。

洛克菲勒大学分子和细胞神经科学实验室主任Paul Greengard教授指出：“我们的研究集中在一个蛋白（称为WAVE1），我们发现它在淀粉样β蛋白的生产过程中，是很重要的。WAVE1的减少似乎对这种疾病有保护作用。当淀粉样β蛋白的水平上升时，另一个分子（AICD）的水平随之增加，从而降低了WAVE1表达。这起到了减少淀粉样β蛋白生产的作用。”

Paul Greengard教授是美国生物医学家，因发现了多巴胺和一些其他脑内的传送物在神经系统中的运作原理，而获得了2000年的诺贝尔生理学医学奖。他补充说：“通过靶定这一新发现通路中的步骤，我们可能开发出某种药物，减少淀粉样β蛋白，这可能是用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。”

WAVE1已知有助于构建一种由肌动蛋白组装成的细丝，肌动蛋白是细胞结构的基本构件。在目前的研究中，该研究小组——包括第一作者Ilaria Ceglia，在阿尔茨海默病小鼠和细胞模型中检测了WAVE1的水平，发现它们非常低。这项研究是与哥伦比亚大学的合作者共同完成的，他们发现，这些研究结果对于老年痴呆症人类患者的大脑，也是适用的。

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为了仔细研究淀粉样β蛋白和WAVE1之间的关系，研究人员检测了转基因小鼠的大脑和记忆，这些小鼠通过遗传改造，可产生高水平的淀粉样β蛋白和不同水平的WAVE1。他们发现了一种剂量依赖性反应：具有低水平WAVE1的小鼠大脑，产生了较少的淀粉样β蛋白，而这些动物在记忆力测试中的表现更好。

接下来，研究人员想知道，WAVE1如何影响淀粉样β蛋白的生产。阿尔茨海默氏症蛋白的前体单独并不是有害的，通常不会产生脑损伤产物。然而，有时，前体蛋白的加工方式，会产生致病的淀粉样β蛋白。

该团队在细胞内称为高尔基体（充当一种运输部门）的一个小室内，发现了高水平的淀粉样前体蛋白与WAVE1。在这里，在蛋白质被发送到细胞内不同的目的地之前，是被包装的。在淀粉样前体蛋白的情况下，第一个目的地是细胞的外膜。从那里出发，它进入细胞内的隔室，在那里它被处理，用以产生淀粉样β。

由于结构性细丝的形成，对货物从高尔基体突出并离开的过程非常关键，研究人员怀疑WAVE1的作用。他们的实验表明，WAVE1和淀粉样前体蛋白之间存在一种相互作用，并证实，WAVE1可介导货物运输囊泡（包含淀粉样前体蛋白）的形成。

本文通讯作者、助理教授Yong Kim指出：“结果是一个负反馈回路。更多的淀粉样β蛋白意味着更多的AICD。我们的实验表明，AICD进入细胞核，在那里它降低了WAVE1的表达。更少的WAVE1意味着运送到膜、用以转化成淀粉样β蛋白的前体蛋白更少。在阿尔茨海默氏症中，这种负反馈似乎失去了它的保护作用，而我们下一步是要找出其中的原因。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
APP intracellular domain–WAVE1 pathway reduces amyloid-β production
Abstract: An increase in amyloid-β (Aβ) production is a major pathogenic mechanism associated with Alzheimer's disease (AD), but little is known about possible homeostatic control of the amyloidogenic pathway. Here we report that the amyloid precursor protein (APP) intracellular domain (AICD) downregulates Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP)-family verprolin homologous protein 1 (WAVE1 or WASF1) as part of a negative feedback mechanism to limit Aβ production. The AICD binds to the Wasf1 promoter, negatively regulates its transcription and downregulates Wasf1 mRNA and protein expression in Neuro 2a (N2a) cells. WAVE1 interacts and colocalizes with APP in the Golgi apparatus. Experimentally reducing WAVE1 in N2a cells decreased the budding of APP-containing vesicles and reduced cell-surface APP, thereby reducing the production of Aβ. WAVE1 downregulation was observed in mouse models of AD. Reduction of Wasf1 gene expression dramatically reduced Aβ levels and restored memory deficits in a mouse model of AD. A decrease in amounts of WASF1 mRNA was also observed in human AD brains, suggesting clinical relevance of the negative feedback circuit involved in homeostatic regulation of Aβ production.