裴钢院士权威期刊发布阿尔茨海默氏症新成果

　　

生物通报道  来自中国科学院上海生命科学研究院、同济大学的研究人员在新研究中证实，靶向γ-/β分泌酶互作可减少β-淀粉样蛋白（β-amyloid）生成，减轻阿尔茨海默氏症相关病状。这一研究发布在8月18日的《细胞发现》（Cell Discovery）杂志上。

中科院上海生命科学研究院细胞生物学重点实验室的裴钢（Gang Pei）院士、赵简(Jian Zhao)博士及中科院上海药物研究所的南发俊（Fajun Nan）研究员是这篇论文的共同通讯作者。裴钢教授1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究，在包括Nature、Cell、Nature medicine等国内外权威学术刊物上发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。曾先后获得过求是科技基金会“杰出青年学者奖”、何梁何利科技进步奖、国家自然科学二等奖、上海市自然科学一等奖等奖励（延伸阅读：裴钢院士新文章：用中药来治疗老年痴呆 ）。

阿尔茨海默氏症（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是全球最常见的痴呆形式，其表现为进行性记忆丧失和严重的认识功能障碍。β淀粉样蛋白(Aβ)形成淀粉样蛋白斑是AD主要的病理特征之一。越来越多的证据表明，通过直接减少Aβ生成和聚集，或是促进其降解和清除来降低大脑Aβ，可以减轻AD的病状。Aβ多肽是由β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶催化分解β淀粉样前体蛋白APP而生成。

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BACE1是I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，启动了淀粉样前体蛋白APP的加工。近来一些系统的蛋白质组学研究发现，BACE1有可能可以裂解大量的底物。研究发现一些BACE1底物在神经元功能中发挥至关重要的作用。

γ-分泌酶是一种嵌入在细胞膜上的复合物，由四个亚基构成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。天冬氨酰蛋白酶PS1是这一复合物的催化亚基。γ-分泌酶复合物介导了膜内分解APP和其他的跨膜蛋白包括Notch和cadherins。γ-分泌酶裂解这些蛋白质，会释放出一些具有重要生物学功能的活化细胞质肽片段。

尽管BACE1和γ-分泌酶底物的名单不断地增长，BACE1和γ-分泌酶共同加工的蛋白质却有限，APP是一个显著的例外。以往的一些研究报告称发现PS1与BACE1互作，调控了BACE1的表达和活性。

尽管数十年来全球的研究人员付出了巨大的努力，目前尚未开发出任何可以缓解阿尔茨海默氏症的药物。靶向γ-分泌酶或BACE1催化活性的分子均存在非期望的副作用。在这篇文章中作者们提出了一个大胆的假设：靶向BACE1和γ-分泌酶亚基PS1之间的互作或许是选择性抑制Aβ生成的一种替代策略。

通过高通量筛查，研究人员发现3-α-akebonoic acid (3AA)可以干扰PS1/BACE1互作，减少Aβ生成。他们系统地合成出了3AA的一些结构相似物，并鉴别出了功能相似物XYT472B。采用光活化交联和生物化学竞争分析证实，3AA和XYT472B与PS1结合，干扰PS1/BACE1互作，减少了Aβ生成，而未影响分泌酶活性。此外，用XYT472B处理APP/PS1小鼠可减轻认知功能障碍和Aβ相关病状。

这些结果表明了，化学干扰PS1/BACE1互作是阿尔茨海默氏症的一种有前景的治疗策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Targeting the γ-/β-secretase interaction reduces β-amyloid generation and ameliorates Alzheimer’s disease-related pathogenesis

Despite decades of intense global effort, no disease-modifying drugs for Alzheimer’s disease have emerged. Molecules targeting catalytic activities of γ-secretase or β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) have been beset by undesired side effects. We hypothesized that blocking the interaction between BACE1 and γ-secretase subunit presenilin-1 (PS1) might offer an alternative strategy to selectively suppress Aβ generation. Through high-throughput screening, we discovered that 3-α-akebonoic acid (3AA) interferes with PS1/BACE1 interaction and reduces Aβ production……

作者简介：

裴钢

研究员，中科院院士，博士生导师

1981年于沈阳药科大学获学士学位， 1984获硕士学位，1991年获美国北卡大学生物化学和生物物理学博士学位，其后在美国杜克大学进行博士后研究。1995年应聘担任中科院和德国马普学会共同支持的青年科学家小组组长。1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。2000年5月起任中科院上海生命科学研究院院长。2007年8月起任同济大学校长。裴钢院士有多项学术任职：中国细胞生物学会理事长、亚太地区细胞生物学会理事长、中药全球化联盟副主席、中国创造学会主席、Cell Research主编、Life Science, Journal of Receptors and Signal Transduction, IUBMB Life等国际性学术期刊编委。

研究方向：细胞信号转导

研究工作：
细胞信号转导研究组,成立于1995年3月。前身是中国科学院/德国Max Planck学会联合资助的青年科学家小组, 主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究。目前主要研究方向：
一）G蛋白偶联受体（GPCRs）信号转导的调控及其与其它信号转导通路间相互作用；
二）细胞信号转导网络在人类重大疾病发生和发展中的调控新机制；及以细胞信号网络关键分子为靶点的新药研究；
三）细胞信号转导网络通过调节表观遗传修饰对基因转录及细胞功能的调控机制，细胞信号网络对发育和细胞全能性的调控机制以及在多能性干细胞诱导中的作用。
成果在包括《自然》，《细胞》，《自然-免疫》，《自然-医学》等在内的国际性学术刊物上发表，研究组共同发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。