曹雪涛院士Nature发布表观遗传重要成果

　　

生物通报道  来自中国医学科学院、第二军医大学的研究人员证实，Tet2可以通过招募Hdac2特异性抑制IL-6来消退炎症。这一重要的研究发现发布在8月19日的《自然》（Nature）杂志上。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士是这篇论文的通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

炎症是机体对病原微生物等刺激物产生的免疫应答，其重要特征是大量免疫细胞进入感染区域。研究发现，炎症受到遗传和非遗传因子（环境或表观遗传）的共同影响，其中表观遗传在炎症的发生发展过程中发挥重要调控作用。表观遗传修饰是指DNA序列没有改变，而基因表达却发生了可遗传的变化，主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。表观遗传为病原微生物与炎症间关系的研究架起了重要桥梁。炎症反应中T辅助细胞的分化、细胞因子、趋化因子等基因的表达都受到表观遗传的调控（延伸阅读：曹雪涛院士综述文章：当免疫遇上表观遗传）。

TET(ten-eleven translocation)蛋白属于酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶,能够产生催化氧化作用。在TET蛋白家族的催化氧化作用下5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)可转化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC),并可进一步转化为5-甲酰胞嘧啶(5-formylcytosine,5fC)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine,5caC)。TET蛋白在DNA胞嘧啶的去甲基化、胚胎发育和基因重新编码等过程都存在重要作用,其中TET蛋白参与DNA胞嘧啶的去甲基化过程的作用机制一直是研究热点。然而近来有研究发现Tet蛋白可以独立于DNA甲基化调控染色质结构及基因转录。但目前对于Tet蛋白独立于DNA甲基化调控作用而控制免疫及炎症的分子机制仍不清楚。

Magna ChIP™HiSens Kits表观遗传研究创新工具

在这篇文章中研究人员证实，炎症消退过程中在树突状细胞和巨噬细胞等天然髓系细胞内，Tet2选择性介导积极抑制了白细胞介素-6 (IL-6)转录。丧失Tet2可导致在响应脂多糖挑战的晚期阶段包括IL-6在内的几种炎症介质上调。他们发现相比野生型小鼠，Tet2缺陷小鼠对内毒素休克和右旋葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎更加敏感，显示更严重的炎症表型，且IL-6生成增加。而IL-6特异性的转录因子，介导了Tet2特异性靶向Il6启动子，进一步表明了IκBζ在炎症的起始和消退阶段发挥了相反的调控作用。机制研究证实，Tet2是独立于DNA甲基化及羟甲基化作用，招募Hdac2及通过组蛋白去乙酰化抑制了IL-6的转录。

新研究表明，Tet2可通过组蛋白去乙酰化来发挥基因特异性转录抑制活性，其在染色质水平上阻止IL-6的持续转录激活来消退了炎症。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6

pigenetic modifiers have fundamental roles in defining unique cellular identity through the establishment and maintenance of lineage-specific chromatin and methylation status1. Several DNA modifications such as 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) are catalysed by the ten eleven translocation (Tet) methylcytosine dioxygenase family members2, and the roles of Tet proteins in regulating chromatin architecture and gene transcription independently of DNA methylation have been gradually uncovered3. However, the regulation of immunity and inflammation by Tet proteins independent of their role in modulating DNA methylation remains largely unknown. Here we show that Tet2 selectively mediates active repression of interleukin-6 (IL-6) transcription during inflammation resolution in innate myeloid cells, including dendritic cells and macrophages……

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。