Cell绘制广泛的人类基因组互作图谱

　　

生物通报道  来自欧洲分子生物学实验室(EMBL)、斯坦福大学的科学家们阐明了，我们的基因表达在DNA中受控的机制。发表在《细胞》(Cell)杂志上的这项新研究，将促成更好地了解某些遗传变异可以开启或关闭控制基因表达的调控元件，最终表现为个体特征和疾病易感性的机制。

这些变异存在于非直接负责编码基因，而是发挥调控功能的基因组区域。当前对于这些区域还知之甚少，研究这些变异的作用机制最终有可能可以为在遗传水平上认识及控制人类疾病提供一些新线索。

EMBL领导这项研究的Judith Zaugg说：“我们知道许多的遗传变异与不同的疾病相关，但由于其中大部分位于基因组的非编码区域，我们通常不知道这些关联的确切机制。我们的研究结果及我们开发出的计算方法，意味着现有可能可以获得这些变异，并将它们与DNA中的调控网络联系起来，鉴别出与它们相关的特异基因。这或许能够让我们揭开某些遗传疾病背后的因果机制。”

增强子和启动子这些包含特异序列的DNA非编码区域是关键所在（延伸阅读：Nature颠覆增强子传统认知，揭示惊人稳定的远程关系 ）。这些区域负责激活特定基因的表达。启动子定位在其调控基因的附近。与之相反，增强子在基因组位置上远离它们的靶基因，需要与基因的启动子进行物理互作来传送活化信号。了解基因受控机制其中一个巨大的挑战就是要将这些增强子与它们的靶基因联系起来。

在这项研究中，研究小组生成了75人的分子图谱，这75人是千人基因组计划的组成部分。千人基因组计划是一项国际合作项目，旨在生成人类遗传变异的详尽目录。

欢迎索取NEBuilder HiFi DNA Assembly Master Mix的更多资料

他们利用表观遗传标记鉴别出了受试者基因组中的增强子和启动子，利用第二种技术(Hi-C)描绘出了增强子和启动子在三维空间中的互作图。并利用基因型信息绘制出了启动子和增强子的特异互作图，研究人员发现了基因组一些物理互作区域之间的遗传关联，由此提供了证据证实增强子和启动子之间存在功能性相互作用。

研究人员意外地发现，不仅增强子中的遗传变异与基因表达有关联，远端基因启动子中的调控元件在物理和遗传上也与目的基因有联系。
 
一些基因已知与多个增强子之间有物理互作。此外，研究小组还发现一些启动子在遗传上受控于2个或以上的增强子，这意味着增强子或是联合作用影响了基因表达或是补偿了彼此。例如，如果某个人缺失一个特异增强子，有可能存在一种后备增强子可以补偿这种缺失。这样的补偿机制可以解释为什么如此难以确定复杂遗传疾病的因果变异。

斯坦福大学Michael Snyder'实验室Fabian Grubert说：“这种方法使得我们能够绘制出基因和它们调控元件之间的联系。在不同的组织中开展进一步的研究将为这一图谱添加更多的细节，有望让我们鉴别出在不同条件下影响单个基因的所有增强子和启动子。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Genetic Control of Chromatin States in Humans Involves Local and Distal Chromosomal Interactions

Deciphering the impact of genetic variants on gene regulation is fundamental to understanding human disease. Although gene regulation often involves long-range interactions, it is unknown to what extent non-coding genetic variants influence distal molecular phenotypes. Here, we integrate chromatin profiling for three histone marks in lymphoblastoid cell lines (LCLs) from 75 sequenced individuals with LCL-specific Hi-C and ChIA-PET-based chromatin contact maps to uncover one of the largest collections of local and distal histone quantitative trait loci (hQTLs). Distal QTLs are enriched within topologically associated domains and exhibit largely concordant variation of chromatin state coordinated by proximal and distal non-coding genetic variants. Histone QTLs are enriched for common variants associated with autoimmune diseases and enable identification of putative target genes of disease-associated variants from genome-wide association studies. These analyses provide insights into how genetic variation can affect human disease phenotypes by coordinated changes in chromatin at interacting regulatory elements.