Nature子刊:重编程癌细胞,由恶转善

【字体: 时间:2015年08月25日 来源:生物通

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  癌症研究者们一直梦想着有一天能够迫使肿瘤细胞变回以往的正常细胞。现在,来自梅奥诊所的研究人员发现了一种方法,其有潜力重编程癌细胞恢复正常。这项研究发表在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

  

生物通报道  癌症研究者们一直梦想着有一天能够迫使肿瘤细胞变回以往的正常细胞。现在,来自梅奥诊所的研究人员发现了一种方法,其有潜力重编程癌细胞恢复正常。这项研究发表在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

资深研究员、梅奥诊所癌症生物学系主任Panos Anastasiadis博士说:“新研究发现揭示出了意想不到的新生物学,提供了关闭癌症的密码。”

新研究发现,粘附蛋白与miRNAs生成中的关键作用因子微处理器(microprocessor)之间存在互作(延伸阅读:Cell揭示miRNA调控新机制 )。miRNAs通过同时调控一组基因的表达编排了整个细胞程序。研究人员发现,当正常细胞彼此接触时,一组特异的miRNAs会抑制促进细胞生长的基因。而当癌细胞中的粘附遭到破坏时,这些miRNAs错误调控,细胞生长失控。研究人员在一些实验中证实,恢复癌细胞的正常miRNA水平,可以逆转这种异常的细胞生长。

研究的主要作者、Anastasiadis实验室助理研究员Antonis Kourtidis博士说:“这项研究将两个迄今为止不相关的两个研究领域——细胞间粘附与miRNA生物学联系起来,解决了长期以来困扰科学家们的一个问题:粘附蛋白在细胞行为中所起的作用。更重要的是,它揭示了癌症治疗的一种新策略。”

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这一问题出自有关E-cadherin和p120 catenin一些矛盾的研究报道,粘附蛋白是正常上皮组织形成的必要条件,人们长期以来将其视作是肿瘤抑制因子。Anastasiadis博士说:“然而我们和其他的研究人员发现这一假说似乎并不真实,因为E-cadherin和p120仍然存在于肿瘤细胞中,是它们进展的必要条件。这使得我们相信,这些分子具有两面性——好的一面是维持了细胞的正常行为,坏的一面则是驱动了肿瘤形成。”

他们的理论最终被证实是正确的,但对于是什么调控了这一行为却仍不清楚。为了解答这一问题,研究人员研究了叫做PLEKHA7的新蛋白,它在正常极化上皮细胞顶部与E-cadherin和p120结合。研究人员发现,PLEKHA7通过连接微处理器与E-cadherin和p120,借助一组miRNAs维持了细胞的正常状态。在这种状态下,E-cadherin和p120发挥了好的肿瘤抑制因子作用。

“而在PLEKHA7丧失后这一顶部粘附复合物遭到破坏,这组miRNAs发生错误调控,E-cadherin和p120切换到致癌的一面,”Anastasiadis博士说。

“我们认为,丧失顶部PLEKHA7-微处理器复合物是癌症中一个早期的普遍事件。在我们检测的大多数人类肿瘤样本中,都缺失这一顶端结构,尽管仍然存在E-cadherin和p120。这相当于制造出了一辆超速汽车,它拥有大量的汽油(坏的p120),却没有刹车(PLEKHA7-微处理器复合物)。

Anastasiadis 说:“通过让癌细胞中受累的miRNAs恢复至正常水平,我们能够能够重建这一刹车,恢复正常细胞功能。在某些侵袭性癌症类型中开展的初步试验缺失非常有前景。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文索引:

Distinct E-cadherin-based complexes regulate cell behaviour through miRNA processing or Src and p120 catenin activity

E-cadherin and p120 catenin (p120) are essential for epithelial homeostasis, but can also exert pro-tumorigenic activities. Here, we resolve this apparent paradox by identifying two spatially and functionally distinct junctional complexes in non-transformed polarized epithelial cells: one growth suppressing at the apical zonula adherens (ZA), defined by the p120 partner PLEKHA7 and a non-nuclear subset of the core microprocessor components DROSHA and DGCR8, and one growth promoting at basolateral areas of cell–cell contact containing tyrosine-phosphorylated p120 and active Src. Recruitment of DROSHA and DGCR8 to the ZA is PLEKHA7 dependent. The PLEKHA7–microprocessor complex co-precipitates with primary microRNAs (pri-miRNAs) and possesses pri-miRNA processing activity. PLEKHA7 regulates the levels of select miRNAs, in particular processing of miR-30b, to suppress expression of cell transforming markers promoted by the basolateral complex, including SNAI1, MYC and CCND1. Our work identifies a mechanism through which adhesion complexes regulate cellular behaviour and reveals their surprising association with the microprocessor

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