中山大学JBC解析抑癌miRNA

　　

生物通报道：AKT信号在星形细胞瘤的进展过程中，起着重要的作用，但是AKT组成性激活的根本分子机制，仍然没有得以阐释。越来越多的研究报道称，microRNAs通过直接靶定多个致癌基因或肿瘤抑制基因，参与星形细胞瘤的恶性行为。最近，来自中山大学的研究人员在国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表一项研究表明，miR-542-3p在星形细胞瘤进展过程中充当一个负调节因子，miR-542-3p下调有助于AKT信号的异常激活，从而显示，miR-542-3p可能是高级星形细胞瘤的一个潜在治疗靶点。中山大学第一附属医院的张恒，和中山大学中山医学院热带病防治研究教育部重点实验室的吴珏衍，是本文的共同通讯作者。延伸阅读：检测血液中miRNA的简便技术。

星形细胞瘤是最常见的原发性成人恶性脑肿瘤，患者的中位总生存时间仅14.6个月，比低等级疾病的预后结果更差。高级别星形细胞瘤目前的治疗方法包括手术、放疗和化疗，大多都是不成功的，主要是由于肿瘤细胞的高度侵袭性。此外，移除浸润在脑组织周围的肿瘤细胞，几乎是不可能的，从而导致术后不久的肿瘤复发和进展。

值得注意的是，恶性胶质瘤（是星形细胞瘤最侵袭性的形式）患者，具有90%以上的复发率，复发患者的中位生存时间低至4到6个月。因此，理解分子基础、并确定引发星形细胞瘤侵袭性的关键分子，将有助于提供潜在适用的治疗药物，并改善星形细胞瘤患者的治疗效果。

越来越多的证据表明，蛋白激酶B（AKT）通路，在星形细胞瘤的侵袭行为中，起着关键的作用。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在星形细胞瘤中是组成性激活的，并与这种疾病患者的不良预后密切相关。AKT的活性增加，可促进侵袭性恶性胶质瘤细胞的恶性行为，并且AKT的下调可大量地抑制恶性胶质瘤细胞的侵袭。

SmartRNAplex™ miRNA-基于流式平台进行多重miRNA检测新技术

最近，科学家们认识到，microRNAs通过直接结合靶mRNA的3’UTRs，在蛋白质表达的调控过程中发挥重要作用，从而导致它们的转录后抑制。microRNAs的异常表达，已被确定在各种人类肿瘤中发挥致癌或抑癌因子的作用，从而展示出非常有前景的抗癌潜力。据报道，miR-542-3p——位于Xq26.3，在非小细胞肺癌和乳腺癌中是下调的，可分别直接靶定生存蛋白或血管生成素-2，从而导致生长停滞和血管生成抑制。

在这项研究中，研究人员发现，在恶性胶质瘤细胞系和星形细胞瘤组织中，miR-542-3p的表达是下降的，miR-542-3p表达水平降低，与高的组织病理级别和星形细胞瘤患者不良预后有关。外源性miR-542-3p不仅通过靶定AKT1，而且通过直接下调其两个重要的上游调控因子（ILK和PIK3R1），抑制恶性胶质瘤细胞侵袭。值得注意的是，过度表达的miR-542-3p可降低AKT1磷酸化，并且，直接或间接地抑制核转位和β连环蛋白的反式激活活性，以行使其抗侵袭作用。

此外，miR-542-3p表达水平与AKT活性、以及人类星形细胞瘤样本中的ILK和PIK3R1水平呈负相关性。这些研究结果表明，miR-542-3p在星形细胞瘤的进展过程中充当一个负调节因子，miR-542-3p的下调有助于AKT信号的异常激活，从而显示，miR-542-3p可能是高级别星形细胞瘤的一个潜在治疗靶点。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
MicroRNA-542-3p Suppresses Tumor Cell Invasion via Targeting AKT Pathway in Human Astrocytoma
Abstract: The molecular mechanism underlying constitutive activation of AKT signaling, which plays essential roles in astrocytoma progression, is not fully characterized. Increasing studies have reported that microRNAs are involved in the malignant behavior of astrocytoma cells via directly targeting multiple oncogenes or tumor suppressors. Here, we found that miR-542-3p expression was decreased in glioblastoma cell lines and astrocytoma tissues, and reduced levels of miR-542-3p expression correlated with high histopathological grades and poor prognosis of astrocytoma patients. Exogenous miR-542-3p suppressed glioblastoma cell invasion through not only targeting AKT1 itself, but also directly downregulating its two important upstream regulators, namely, ILK and PIK3R1. Notably, overexpressing miR-542-3p decreased AKT1 phosphorylation and, directly and indirectly, repressed nuclear translocation and transactivation activity of β-catenin to exert its anti-invasive effect. Furthermore, miR-542-3p expression level negatively correlated with AKT activity, as well as levels of ILK and PIK3R1 in human astrocytoma specimens. These findings suggest that miR-542-3p acts as a negative regulator in astrocytoma progression, and miR-542-3p downregulation contributes to aberrant activation of the AKT signaling, leaving open the possibility that miR-542-3p may be a potential therapeutic target for high-grade astrocytoma.