李蔚、王前奔博士Nature Genetics癌症表观遗传重要成果

【字体: 时间:2015年08月26日 来源:生物通

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  来自贝勒医学院、俄亥俄州立大学医学院等机构的研究人员在新研究中揭示,H3K4me3宽峰与提高肿瘤抑制基因的转录延伸及增强子活性有关。这一重要的研究发现发布在8月24日的《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

  

生物通报道  来自贝勒医学院、俄亥俄州立大学医学院等机构的研究人员在新研究中揭示,H3K4me3宽峰与提高肿瘤抑制基因的转录延伸及增强子活性有关。这一重要的研究发现发布在8月24日的《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

贝勒医学院分子与细胞生物学系及Dan L. Duncan癌症中心副教授李蔚(Wei Li)博士及俄亥俄州立大学医学院分子病毒学、免疫学和医学遗传学副教授王前奔(Qianben Wang)博士是这篇论文的共同通讯作者。

过去人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制中的关键事件, 尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤的发生有着密切的关系,因而以往的研究多着眼于基因组、基因序列的改变。近年来随着对肿瘤认识的深入, 人们发现DNA序列以外的调控机制(即表观遗传学)异常在肿瘤的发生、发展过程中也起到非常重要的作用。近期的一些研究揭示出了癌症中一些体细胞突变的潜在机制,包括DNA复制时间、染色质状态和基因表达水平的改变。尽管这些表观遗传机制可以解释大多数的体细胞突变,因而推动检测出显著突变基因,但它们却不能区分肿瘤抑制基因和癌基因。目前尚不清楚在正常体细胞中是否存在一些与肿瘤抑制基因或癌基因相关的明确的表观遗传特征。

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H3K4me3被广泛公认为是一种启动子活化标志。H3K4me3通过与转录因子IID (TFIID)复合物互作调控了前起始复合物形成和基因激活。有研究报道,80%以上具有启动子H3K4me3修饰的基因被转录。H3K4me3的其他功能包括在前体mRNA (pre-mRNA)剪接、重组、DNA修复和增强子活性中起作用。但对于H3K4me3在癌症形成中所起的作用仍然了解甚少。

在这篇文章中通过综合分析1,134 个全基因组表观遗传谱,来自8,200多对肿瘤-正常组织的突变,及他们的临床样本实验数据,研究人员确定了H3K4me3宽峰是正常细胞中肿瘤抑制基因的第一个表观遗传标志。H3K4me3宽峰与转录延伸和增强子活性增高有关联,导致了异常高的基因表达。研究人员发现,一些具有正常细胞保守H3K4me3宽峰的基因,例如TP53和PTEN,有可能代表了泛癌症肿瘤抑制基因,而具有细胞类型特异性H3K4me3宽峰的基因,有可能代表了细胞身份基因和细胞类型特异性肿瘤抑制基因(延伸阅读:Cell重要成果:发现细胞的“身份证” )。在癌症中H3K4me3宽峰普遍缩短与肿瘤抑制基因受抑制有关。

因此,这一H3K4me3宽峰表观遗传标志可为发现和确定新肿瘤抑制基因的特征提供重要的信息。

(生物通:何嫱)

作者简介:

李 蔚

现任职于美国贝勒医学院
2003 年获得中科院生物物理研究所生物信息学博士学位
2004 年前一直担任北京基因组学研究所研究组负责人
2004-2007 年在Dana-Farber 癌症研究中心和哈佛公共健康学院生物统计和计算生物学系从事博士后研究工作

李蔚研究领域为统计和计算算法的设计及应用,通过整合来自ChIP-chipq 的数据、基因表达谱以及序列基序的查找来阐述主要的癌症转录因子的转录调控机制。

王前奔博士

早年毕业于首都医科大学临床医学系,1997年留美,师从核受体转录调控专家、人类中介因子复合物 (Mediator) 发现者Joseph Fondell教授,2002年获美国马里兰大学医学院博士学位。2003年至2008年在核受体转录调控著名专家、哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所Myles Brown教授实验室进行博士后研究,2006-2008年期间任哈佛大学医学院讲师 (Instructor),2008年夏起任美国俄亥俄州立大学医学院分子和细胞生物化学系助理教授、副教授。论文发表于Cell、Molecular Cell、Nature Genetics、Cancer Research、Journal of Biological Chemistry等著名学术期刊。

生物通推荐原文摘要:

Broad H3K4me3 is associated with increased transcription elongation and enhancer activity at tumor-suppressor genes

Tumor suppressors are mostly defined by inactivating mutations in tumors, yet little is known about their epigenetic features in normal cells. Through integrative analysis of 1,134 genome-wide epigenetic profiles, mutations from >8,200 tumor-normal pairs and our experimental data from clinical samples, we discovered broad peaks for trimethylation of histone H3 at lysine 4 (H3K4me3; wider than 4 kb) as the first epigenetic signature for tumor suppressors in normal cells. Broad H3K4me3 is associated with increased transcription elongation and enhancer activity, which together lead to exceptionally high gene expression, and is distinct from other broad epigenetic features, such as super-enhancers. Genes with broad H3K4me3 peaks conserved across normal cells may represent pan-cancer tumor suppressors, such as TP53 and PTEN, whereas genes with cell type–specific broad H3K4me3 peaks may represent cell identity genes and cell type–specific tumor suppressors. Furthermore, widespread shortening of broad H3K4me3 peaks in cancers is associated with repression of tumor suppressors. Thus, the broad H3K4me3 epigenetic signature provides mutation-independent information for the discovery and characterization of new tumor suppressors.

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