大师级女科学家发现新的印记基因

　　

生物通报道：这是生物学的基石之一：所有的哺乳动物都继承每个基因的两个拷贝——一份来自母亲，另一份来自父亲，在某种程度上作为对抗遗传问题的后盾。经典孟德尔遗传学认为所有父系及母系等位基因有同等表达，但随着对遗传学研究的深入，人们发现了一种称为基因印记的非孟德尔遗传现象，它指在配子或合子的发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达方式，又称遗传印记或配子印记。

最近，哈佛大学分子和细胞生物学教授Catherine Dulac带领的一组研究人员，确定了超过40个新的“印记”基因，相关研究结果发表在最近《eLife》，揭示了基因组印记如何可以显著扩大生物多样性，并可能对大脑的理解有重要意义。

Catherine Dulac教授是一位杰出的脑科学领域科学家，她在哺乳动物嗅觉信号分子机制方面获得了重要的突破，而且这位女科学家还发展了一种全新的筛选技术，以及一种从单个神经元中克隆基因的新方法。相关阅读：大师级女科学家两篇Science文章解析非传统遗传。

Dulac表示：“我们以一种非常严格的方式研究一个脑区——小脑，并发现了115个印记基因，其中40多个都是全新的。这使得小鼠已知的印记基因增加了30%，这是很有意义的，但是，本文探讨的另外一个重要理念是，这些印记基因提供了一种方式，让大脑发展出蓬勃的多样性。”

基因组印记的概念出现在20世纪80年代末，当时，研究人员在受精后的瞬间开始操纵小鼠胚胎。Dulac解释说，当精子和卵子结合形成一个受精卵时，每一个都暂时形成一个单独的原核——一个携带来自母亲的遗传信息，另一个携带来自父亲的遗传信息。它们后来融合形成了胚胎的核。

当研究人员开始通过用另一个母体拷贝取代父系版本调控原核，或植入两个父亲拷贝时，胚胎并没有发育。

Dulac说：“这是非常令人惊讶的。当时，人们认为，你只需要每一个基因的两个副本，但这表明，一些基因只表达两个亲本基因组中的一个，而你需要它们两个才能产生一个成熟的有机体。”

在首先关注小脑之后，Dulac的研究团队将这个分析扩大到整个大脑。

“在论文的第二部分，我们研究了这些印记基因在大脑中、以及在大脑与非脑组织之间的分布。令人惊讶的是，我们发现了一个非常大的印记基因子集，这些基因只在大脑中留下了印记，有些仅在一小部分的大脑区域留下印记。”

之所以令人惊讶，部分是因为科学家们早就相信，如果一个基因在一个组织留下印记，它很可能会在大部分的生物体组织留下印记，包括整个大脑。

Dulac说：“但我们不认为是这样。我们认为，从大脑到非脑组织，甚至从一个大脑区域到另一个大脑区域，有一些非常有趣的印记规则。”

虽然基因组印记通常被认为可沉默基因的一个副本，但是这项研究表明，许多印记基因并没有被完全沉默，而是表现出偏向于一个副本。

Dulac说：“所以，可能有70%的表达来自母亲基因，30%来自父亲。并不是全部打开或全部关闭。”

为了了解这些偏向性是否具有生物学意义，Dulac和同事靶定了一个基因，叫做Bcl-X，它位于成人小脑，60%是从父亲的基因组上表达，而40%是从母体的基因组上表达，并有助于防止细胞死亡。

Dulac说：“我们的问题是，‘大脑是否关心这种偏向性？’。如果我们不能够删除该基因的任何一个拷贝，它应该没有关系。但是，如果这种偏向性——虽然不是特别强——很重要，当我们除去更多高表达的基因副本，我们应该看到一种不同的表型出现。”

“当我们这样做的时候，结果是惊人的。当我们去除父本拷贝时，我们所获得的小鼠，与去除母本拷贝或双亲拷贝的小鼠相比，大脑要小15%到20%。”

Dulac表示，重要的是，测试表明，在皮层中，抑制神经元受到变化的影响更大。

Dulac指出，许多研究人员认为，兴奋性和抑制性神经元之间的比率，在大脑发育过程中起到了关键作用，而且，这两种类型神经元之间的失衡，可能是许多疾病有关，包括自闭症和精神分裂症。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Quantitative and functional interrogation of parent-of-origin allelic expression biases in the brain
Abstract: The maternal and paternal genomes play different roles in mammalian brains as a result of genomic imprinting, an epigenetic regulation leading to differential expression of the parental alleles of some genes. Here we investigate genomic imprinting in the cerebellum using a newly developed Bayesian statistical model that provides unprecedented transcript-level resolution. We uncover 160 imprinted transcripts, including 41 novel and independently validated imprinted genes. Strikingly, many genes exhibit parentally biased—rather than monoallelic—expression, with different magnitudes according to age, organ, and brain region. Developmental changes in parental bias and overall gene expression are strongly correlated, suggesting combined roles in regulating gene dosage. Finally, brain-specific deletion of the paternal, but not maternal, allele of the paternally-biased Bcl-x, (Bcl2l1) results in loss of specific neuron types, supporting the functional significance of parental biases. These findings reveal the remarkable complexity of genomic imprinting, with important implications for understanding the normal and diseased brain.