Cell提出癌症免疫新疗法

　　

生物通报道  来自耶鲁大学的科学家们，发现了通过在代谢上“重编程”免疫细胞提高免疫反应的一种新方法。在肿瘤内部，免疫细胞和癌细胞为了生存而战斗。代谢最多葡萄糖的细胞或具有优势。他们的研究发布在8月27日的《细胞》（Cell）杂志上，有可能提供了一种癌症免疫治疗新方法（延伸阅读：苏州大学客座教授Cancer cell发表癌症研究新成果 ）。

宿主免疫通过除去癌细胞及感染病原体，为人体提供了广泛的保护。多种类型的免疫细胞参与了肿瘤免疫监视，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在其中发挥了尤为重要的作用。在大多数确立的肿瘤中，TILs的杀瘤效应功能，例如IFNγ生成和细胞毒性受到多种环境因子的限制。其中包括CD4+ 调节性T细胞、髓样异质细胞(MDSCs)和致耐受性抗原呈递细胞(APCs)累积。此外，肿瘤微环境中营养物质利用发生改变可以限制TIL活性。

在这篇新文章中研究人员证实，肿瘤浸润T细胞无法破坏癌细胞，其部分原因在于在肿瘤内部它们被剥夺了葡萄糖——T细胞发挥功能必需的一种营养物质。由免疫生物学教授Susan Kaech和博士后Ping-Chih Ho领导的这一研究小组推测，代谢重编程T细胞有可能提高它们的抗肿瘤反应。

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当细胞摄入葡萄糖时，它们会将其转化成一种叫做磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的代谢产物。利用生物化学分析，研究小组确定了PEP在微调T细胞抗肿瘤反应中的新作用。他们通过遗传重编程这些T细胞提高了PEP生成，修复了细胞功能并减慢了中肿瘤生长。

这些研究揭示了一种潜在的癌症免疫治疗新方式。“治疗在肿瘤中T细胞的代谢状态受到影响的机制，我们或许可以找到一些新的方法来改变它们的代谢，使得它们能够更有效地杀死肿瘤细胞，”Kaech说。这些类型得方法可直接应用于利用过继性T细胞治疗的临床试验。

研究结果还适用于癌症以外的疾病。“了解免疫细胞代谢影响它们功能的机制有可能促成一些新方法在各种疾病中调节免疫反应，”Ho说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Phosphoenolpyruvate Is a Metabolic Checkpoint of Anti-tumor T Cell Responses

Activated T cells engage aerobic glycolysis and anabolic metabolism for growth, proliferation, and effector functions. We propose that a glucose-poor tumor microenvironment limits aerobic glycolysis in tumor-infiltrating T cells, which suppresses tumoricidal effector functions. We discovered a new role for the glycolytic metabolite phosphoenolpyruvate (PEP) in sustaining T cell receptor-mediated Ca2+-NFAT signaling and effector functions by repressing sarco/ER Ca2+-ATPase (SERCA) activity. Tumor-specific CD4 and CD8 T cells could be metabolically reprogrammed by increasing PEP production through overexpression of phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 (PCK1), which bolstered effector functions. Moreover, PCK1-overexpressing T cells restricted tumor growth and prolonged the survival of melanoma-bearing mice. This study uncovers new metabolic checkpoints for T cell activity and demonstrates that metabolic reprogramming of tumor-reactive T cells can enhance anti-tumor T cell responses, illuminating new forms of immunotherapy.