Cell发布衰老研究重要发现

【字体: 时间:2015年09月02日 来源:生物通

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  通过研究与退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关的蛋白FUS,研究人员证实FUS形成了液态区室,但在年老之时它会转为固态,形成聚集体。源自ALS患者的FUS蛋白突变可以加速这种现象,因此这种异常的相变似乎处于ALS的核心,也可能是所有退行性疾病的一个普遍机制。这些研究结果发布在8月27日的《细胞》(Cell)杂志上。

  

生物通报道   来自马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所(MPI-CBG)的研究人员发现,随着时间的推移细胞内一些近似液态的区室(compartment)可以变成固态。

通过研究与退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关的蛋白FUS,他们证实FUS形成了液态区室,但在年老之时它会转为固态,形成聚集体。源自ALS患者的FUS蛋白突变可以加速这种现象,因此这种异常的相变似乎处于ALS的核心,也可能是所有退行性疾病的一个普遍机制。这些研究结果发布在8月27日的《细胞》(Cell)杂志上。

细胞中许多功能区室都并非以膜为边界:人们认为它们是通过液液分相(liquid-liquid demixing)而形成——有点像醋中之油。MPI-CBG的Anthony A. Hyman实验室对形成这样液态区室的蛋白质感兴趣。于是Hyman研究小组与Simon Alberti的团队展开了合作,Alberti研究的蛋白恰恰反其道行之:这些朊病毒样蛋白包含巨大的无序区域往往会发生聚集。FUS就是这样的一种蛋白,已知与神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)有关(延伸阅读:两篇Nature文章发表神经退行性疾病重要发现)。

为了探究FUS的行为,研究人员利用了Gene Myers和他的实验室构建的一种新型显微镜。他们看到:在健康细胞中,FUS区室表现得像液体。“它是球形的,一些分子可以在这一液滴内部四处流动,”论文的第一作者之一、Tony Hyman实验室博士后Hyun-Ok Lee说。

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然而,FUS在ALS患者神经元中形成了聚集体。“当年老时,液滴在试管中转为了固态聚集体。这一研究发现确实惊人。”研究人员证实在存在ALS患者FUS蛋白突变的情况下,这些聚集体形成速度更快。

与衰老相关疾病的联系

这一尝试了解FUS行为的研究故事提供了一个例子表明,研究细胞内区室的动态可以促成一些有关神经退行性疾病的新见解。随着时间的推移液态区室可以形成聚集体,这或许可以解释为何许多蛋白质聚集体是衰老相关疾病如ALS、阿尔茨海默氏症或帕金森病的标志。对抗衰老相关的疾病意味着谋取更好的生命质量:“我并没有希冀人们更加的长寿,但他们一定要活得更加的快乐,”Patel说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

A Liquid-to-Solid Phase Transition of the ALS Protein FUS Accelerated by Disease Mutation

Many proteins contain disordered regions of low-sequence complexity, which cause aging-associated diseases because they are prone to aggregate. Here, we study FUS, a prion-like protein containing intrinsically disordered domains associated with the neurodegenerative disease ALS. We show that, in cells, FUS forms liquid compartments at sites of DNA damage and in the cytoplasm upon stress. We confirm this by reconstituting liquid FUS compartments in vitro. Using an in vitro “aging” experiment, we demonstrate that liquid droplets of FUS protein convert with time from a liquid to an aggregated state, and this conversion is accelerated by patient-derived mutations. We conclude that the physiological role of FUS requires forming dynamic liquid-like compartments. We propose that liquid-like compartments carry the trade-off between functionality and risk of aggregation and that aberrant phase transitions within liquid-like compartments lie at the heart of ALS and, presumably, other age-related diseases.

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