刘晓娟研究组发表Nature Medicine文章

　　

　　肿瘤靶向单克隆抗体是肿瘤免疫治疗领域的重要手段。阻断性抗CD47单克隆抗体在肿瘤治疗方面的研究已经显示了突出的效果，但是其作用机制尚不清楚。基于免疫缺陷小鼠的人源肿瘤异种移植模型表明阻断性抗CD47抗体是通过巨噬细胞发挥作用。然而由于适应性免疫系统在该模型中的缺失，适应性免疫应答特别是T细胞免疫应答的作用完全不清楚。全面探索阻断性抗CD47单克隆抗体在免疫健全机体内的作用效果和机制将对临床实验具有重要的指导意义。

　　9月1日，Nature Medicine 在线发表了中国科学院生物物理研究所刘晓娟为第一作者的文章CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors 的研究成果，报道了T细胞免疫应答对于阻断性抗小鼠CD47单克隆抗体抗肿瘤效果的至关重要的地位。

　　CD47分子是表达于所用细胞表面的免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白。CD47蛋白通过与吞噬细胞表面的SIRPa蛋白相结合来保护细胞免受吞噬细胞的吞噬，在维持机体的免疫平衡方面发挥重要作用。多种肿瘤细胞通过高表达自身的CD47分子来逃避吞噬细胞的吞噬。阻断性抗CD47抗体在人类肿瘤的异种移植实验模型中具有很好的治疗作用，其作用机制主要是依赖巨噬细胞的吞噬作用。然而抗CD47抗体在免疫健全机体内的作用效果和机制目前还没有被阐释。在该研究中，作者发现抗小鼠CD47抗体在野生型小鼠中的抗肿瘤效果主要是通过树突状细胞提呈抗原并激活细胞毒性T细胞从而达到治疗肿瘤的目的。该过程依赖于干扰素的分泌和DNA/STING信号通路的激活。该研究对于抗CD47抗体的临床实验和肿瘤的抗体免疫治疗具有重要的指导意义。

　　该研究在傅阳心的指导下，由中科院生物物理所和芝加哥大学联合实验课题组的科研人员共同完成。该工作得到了中国科技部“973”计划、先导项目和美国NIH相关基金的资助。

　　图示：抗小鼠CD47单克隆抗体所介导的肿瘤治疗作用依赖于(a和b)CD8＋ T细胞,（c）树突状细胞和(d)DNA/STING 信号通路的激活。

 

原文摘要：

CD47 blockade triggers T cell–mediated destruction of immunogenic tumors

Macrophage phagocytosis of tumor cells mediated by CD47-specific blocking antibodies has been proposed to be the major effector mechanism in xenograft models. Here, using syngeneic immunocompetent mouse tumor models, we reveal that the therapeutic effects of CD47 blockade depend on dendritic cell but not macrophage cross-priming of T cell responses. The therapeutic effects of anti-CD47 antibody therapy were abrogated in T cell–deficient mice. In addition, the antitumor effects of CD47 blockade required expression of the cytosolic DNA sensor STING, but neither MyD88 nor TRIF, in CD11c+ cells, suggesting that cytosolic sensing of DNA from tumor cells is enhanced by anti-CD47 treatment, further bridging the innate and adaptive responses. Notably, the timing of administration of standard chemotherapy markedly impacted the induction of antitumor T cell responses by CD47 blockade. Together, our findings indicate that CD47 blockade drives T cell–mediated elimination of immunogenic tumors.