Cell：造就人类的“垃圾”DNA

　　

生物通报道  尽管在灵长类动物世系图中黑猩猩与我们亲缘关系最近，黑猩猩的脸与人类却明显不同。现在斯坦福大学医学院的研究人员精确描绘出了这些结构差异出现于遗传背景几乎相同的两个物种中的机制。

关键并不在于基因自身之间的差异，而是参与面部发育和人类面部多样性的一些基因的调控机制即基因的表达量、时间及位置。尤其是，研究人员发现，人类和黑猩猩表达不同水平的、已知控制面部发育包括下颌、鼻长及皮肤色素沉着的一些蛋白。

发育生物学、化学及系统生物学副教授Joanna Wysocka说：“我们正在设法了解在最近的进化进程中我们的DNA中发生的调控改变，这些改变使得我们不同于黑猩猩。尤其，我们对颅面结构感兴趣，其在头部形状、眼睛位置和面部结构方面发生了许多变化，使得我们能够容纳更大的大脑，直立行走，甚至利用我们的咽喉发出复杂的语音。”

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研究人员创造了一个术语“细胞人类学”来解释如何在培养皿中模拟出早期灵长类动物进化的一些步骤，并利用它来研究可以阐明我们最近进化过程的基因表达改变。

这项研究发布在9月10日《细胞》（Cell）杂志上。研究生Sara Prescott是论文的主要作者。Wysocka和高级研究员Tomasz Swigut是这篇文章的共同资深作者。

增强子区域的作用

为了比较两者，研究人员将焦点放在了人类和黑猩猩基因组中称作为增强子的DNA区域上（延伸阅读：干细胞牛人Cell子刊探讨癌症与“垃圾”DNA）。在这些区域中一些化学标记和蛋白质与DNA结合，控制了邻近基因何时、何地及如何表达。Prescott和同事们想知道，在发育过程中蛋白质与这些增强子区域结合方式的差异是否可以解释人类和黑猩猩之间的形态学差异。

Wysocka 说：“我们想看看，在近期进化进程中这些增强子区域的活性是如何发生改变的。近年许多的研究表明，增强子DNA序列的改变有可能介导了物种见的形态学差异。”

为了进行这项研究，Prescott和同事们不得不获得一种只存在于灵长类动物发育极早期的特殊细胞类型。在人体中这些颅神经嵴细胞起源于怀孕后5-6周内。Prescott说：“这些细胞非常独特。如果我们想了解是什么使得人脸不同于黑猩猩的脸，我们必须调查源头——负责生成这些早期图式决定的细胞类型。”

通过利用诱导多能干细胞（iPS细胞），Prescott和同事们获得了人类和黑猩猩的颅神经嵴细胞。随后他们检测了整个基因组的增强子区域，不仅寻找了活化及有可能参与了颅面发育的增强子区域，还探究了在人类和黑猩猩细胞之间活性模式或程度看起来不同的增强子区域。

Wysocka 说：“当然，人类和黑猩猩在亲缘关系上非常接近。两个物种间大多数调控元件均相同。不过我们也发现了一些差异。尤其是，我们发现了1,000个物种偏倚的增强子区域，即它们在其中一个物种中更为活化。有趣的是，许多携带物种偏倚增强子的基因及表达以往曾证实在颅面发育中起重要作用或与人类内部正常面部变异有关。”

鼻长，形状和色素沉着

尤其是，研究人员发现两个已知影响了实验室小鼠鼻长、形状和皮肤色素沉着的基因PAX3及PAX7，在黑猩猩中的表达水平高于人类。在瓦登伯革氏症候群（Waardenburg syndrome）中人类的PAX3表达量比正常低，存在颅面、听觉和色素沉着缺陷。人类全基因组关联研究确定了PAX3是与正常面部变异有关的一个区域。

相比之下，另一个已知参与决定了鸟嘴形状及丽鱼科鱼（cichlid）下颌的基因在人类中的表达水平高于黑猩猩。在小鼠颅神经嵴细胞中过度表达这一基因BMP4，会导致面部形状发生显著改变，包括圆圆的颅骨及眼睛更靠近面部前边。

Wysocka 说：“我们现正在追踪一些更有趣的物种偏移增强子，以更好地了解它们对形态学差异的影响。人们日益清楚可以许多方式利用这些细胞信号通路来影响面部形状。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Enhancer Divergence and cis-Regulatory Evolution in the Human and Chimp Neural Crest

cis-regulatory changes play a central role in morphological divergence, yet the regulatory principles underlying emergence of human traits remain poorly understood. Here, we use epigenomic profiling from human and chimpanzee cranial neural crest cells to systematically and quantitatively annotate divergence of craniofacial cis-regulatory landscapes. Epigenomic divergence is often attributable to genetic variation within TF motifs at orthologous enhancers, with a novel motif being most predictive of activity biases. We explore properties of this cis-regulatory change, revealing the role of particular retroelements, uncovering broad clusters of species-biased enhancers near genes associated with human facial variation, and demonstrating that cis-regulatory divergence is linked to quantitative expression differences of crucial neural crest regulators. Our work provides a wealth of candidates for future evolutionary studies and demonstrates the value of “cellular anthropology,” a strategy of using in-vitro-derived embryonic cell types to elucidate both fundamental and evolving mechanisms underlying morphological variation in higher primates.