复旦80后博士Nature子刊发表MERS重要成果

　　

生物通报道  来自复旦大学、美国国立卫生研究院及纽约血液中心的研究人员证实，一些接合残基及等位基因特异性残基是极强有力的胚系样抗体m336能够中和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的关键。这一重要的研究发现发布在9月15日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

复旦大学的青年研究员应天雷（Tianlei Ying）博士及美国国立卫生研究院的周同庆（Tongqing Zhou）博士是这篇文章的共同通讯作者。应天雷主要从事应用和转化医学研究，周同庆博士的主要研究方向则是从结构生物学方面解释HIV-1的逃逸机制和中和抗体的产生。

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近期发现了一些能够极其有效及广泛地对抗人类HIV-1和流感的中和单克隆抗体(mAbs)，重新燃起了研究人员设计疫苗诱导体内产生相似抗体的兴趣。然而这些广泛中和抗体(bnAbs)与推测的胚系前体截然不同阻碍了疫苗的开发。有趣的是，一些对抗严重急性呼吸综合征病毒(SARS-CoV)、尼帕病毒和亨德拉病毒等可造成急性感染的新兴病毒的抗体，可在感染后相对短时间内诱导产生，其中一些抗体与推测的胚系前体非常接近。因此，确定这些胚系样抗体与病毒之间相互作用的结构特征，为了解bnAbs初步的诱导机制提供了一个机会，并有可能最终帮助设计出有效的疫苗免疫原。

MERS-CoV是一种新型的高致病性的人类冠状病毒，它最早是在2012年沙特阿拉伯的一位患者身上发现，这名患者表现出SARS样呼吸综合征，死于严重肺炎及肾衰竭。自2012年以来，已有20多个国家报道发现MERS病例，根据世界卫生组织的报道截止于2015年6月26日已有1,356例实验室证实的病例，其中有484人死亡（延伸阅读：华南农业大学《Lancet》分析MERS病毒流行病学特征并提出防控建议）。

值得注意的是，MERS-CoV在种系发生上不同于包括SARS-CoV在内的所有人类冠状病毒，与蝙蝠冠状病毒HKU4和HKU5关系更密切。国内外的科学家们也发现，MERS-CoV极有可能起源于蝙蝠，其利用了人类受体DPP4来进入到宿主细胞中。中东和非洲的单峰驼被认为是MERS-CoV从蝙蝠向人类传播的中间宿主之一。事实上，研究发现冠状病毒能够快速且稳定地适应新宿主物种。再加上MERS-CoV是在第一种高度致病性人类冠状病毒SARS-CoV出现后10年即显现出来，且具有较高的死亡率（36%比10%），表明冠状病毒可以对人类健康造成持续的长期的威胁。

来自国内外的研究人员开发出了一些对抗这种病毒的人类中和mAbs作为候选疗法和疫苗免疫原模板，及一种了解对抗这种新兴病毒的免疫反应的工具。其中最有效的m336可以次纳摩尔（subnanomolar）亲和力结合MERS-CoV受体结合结构域(RBD)，抑制假性和活MERS-CoV感染。

在这篇文章中研究人员证实，m336几乎是一种胚系抗体，只在重链上有一个体细胞突变。Fab m336与MERS-CoV RBD复合物的结构揭示出它的IGHV1-69衍生重链提供了超过85%的结合表面，它的表位几乎完全与受体结合位点重叠。分析来自69名健康人的抗体表明，V(D)J重组生成的一些接合残基及等位基因特异性残基对以极低水平的体细胞高度突变获得高结合亲和力起重要作用。

研究结果对于基于新发现的m336表位开发出疫苗免疫原，以及阐明m336样抗体诱导及中和病毒的子机制具有具有重要意义。

（生物通：何嫱）

作者简介：

应天雷

医学分子病毒教育部/卫生部重点实验室，青年研究员。课题名称：基于抗体的新一代蛋白质药物长效化技术平台的研究与开发。主要从事应用和转化医学研究。①：国际上首次构建并报道了库容量超过1000亿的超大容量全人源抗体展示库，并基于此构建了全人源抗体的快速研发平台。②：国际上首次构建并报道了小分子量、长半衰期的新结构抗体（Fc单体、CH3单体等），并基于此构建了新型的抗体工程改造平台。

周同庆

1989年毕业于武汉大学生物系，1995年在中科院获得博士学位后，赴美做博士后研究，2001年进入美国国家卫生研究院工作。主要从事从结构生物学方面解释HIV-1的逃逸机制和中和抗体的产生的研究工作，迄今在 Nature、Science、PNAS、EMBO J等学术期刊上发表了多篇论文。

生物通推荐原文摘要：

Junctional and allele-specific residues are critical for MERS-CoV neutralization by an exceptionally potent germline-like antibody

The MERS-CoV is an emerging virus, which already infected more than 1,300 humans with high (~36%) mortality. Here, we show that m336, an exceptionally potent human anti-MERS-CoV antibody, is almost germline with only one somatic mutation in the heavy chain. The structure of Fab m336 in complex with the MERS-CoV receptor-binding domain reveals that its IGHV1-69-derived heavy chain provides more than 85% binding surface and that its epitope almost completely overlaps with the receptor-binding site. Analysis of antibodies from 69 healthy humans suggests an important role of the V(D)J recombination-generated junctional and allele-specific residues for achieving high affinity of binding at such low levels of somatic hypermutation. Our results also have important implications for development of vaccine immunogens based on the newly identified m336 epitope as well as for elucidation of mechanisms of neutralization by m336-like antibodies and their elicitation in vivo.