Nature技术人物：爱散步的生物物理学家

　　——一种定量分析单个膜蛋白配体结合相互作用的新技术

生物通报道：每日清晨，当生物物理学家Daniel Müller 漫步在瑞士巴塞尔街头时，他都会驻足于一个12世纪广场和同样是建于中世纪的建筑群里，凝望行人，让城市的这一幕来唤醒他。之后Müller会和他的爱犬：Albert走向瑞士联邦理工学院，开始他一天的研究工作。

Müller来自瑞士联邦理工学院的生物系统科学与工程学院，他是生物物理学与生物纳米技术研究部主任，目前负责一个有28位研究人员的分子系统工程研究中心。

生物细胞其实就像是一个城市，其中每位居民都在贡献他们的努力，维持城市的各种秩序，Müller说，他也一直希望了解单个膜蛋白对于整个生物城市的贡献，为此他在散步的城市里汲吸着各种灵感。

目前Müller已经将高分辨率原子力显微镜用于对单个细胞表面受体G蛋白偶联受体（GPCRs）进行成像，并定量分析某些药物，或者某些配体与GPCR结合的方式。

我们体内有些肽是细胞间的化学信号，控制着情绪、行为、压力应答、血压、消化和癌症发展。它们一般与细胞膜上的受体蛋白相互作用，例如G蛋白偶联受体GPCR。GPCR负责将信息传达到细胞内的G蛋白，从而诱导产生特定的细胞反应。用药物激活这类GPCR可以改善相关疾病的治疗，不幸的是这类药物的研发特别困难，其中有部分原因就是缺少结合状态或激活状态下的具体信息。一些研究揭示的均为GPCR分子整体的信息，而不是单个个体的活性状态。

原子力显微镜能帮助远距离检测细胞变化，就像是导航仪一样，此外Müller 和他的团队也采用了新的理论方法来计算，绘制出了一张配体结合全景图（ligand-binding free-energy landscape）。

Müller 表示，这种方法能用于活细胞检测，而且也能与光学显微技术结合起来，直接定量分析细胞的应答。比如分析GPCR介导的信号传递途径激活状态，这种方法就能解决一些难题，如为什么一个GPCR具有不同的底物，并且帮助检测细胞如何调控单个GPCR的。

“这就像是在城市里散步，这样我能了解每个人对这个社会的贡献一样，”Müller说。

（生物通：张迪）

原文检索：

Alsteen, D. et al. Imaging G protein–coupled receptors while quantifying their ligand-binding free-energy landscape. Nat. Methods 12, 845–851 (2015). . Nat. Methods