Nature子刊:杀死癌细胞和病毒的新武器

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2015年9月23日 来源:生物通

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  最近,美国麻省理工学院(MIT)的生物工程师,开发出一种模块化的蛋白质系统,能够检测细胞中一段特定的DNA序列,然后触发一个特殊反应,如细胞死亡。相关研究结果发表在九月二十一日的《Nature Methods》。

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生物通报道:最近,美国麻省理工学院(MIT)的生物工程师,开发出一种模块化的蛋白质系统,能够检测细胞中一段特定的DNA序列,然后触发一个特殊反应,如细胞死亡。相关研究结果发表在九月二十一日的《Nature Methods》。延伸阅读:打开细胞死亡之门的蛋白质

该系统可以定制,以检测哺乳动物细胞中的任何DNA序列,然后引发一种预期的反应,包括杀死癌细胞或病毒感染的细胞。本文资深作者、MIT生物工程系、医学工程和科学研究所(IMES)的James Collins教授指出:“这个系统可能有一系列重要的应用。让你能够很容易地设计出某种结构,使一个程序化的细胞既能检测到DNA,也能对这种检测起作用,有一个报告系统和/或响应系统。”

这项技术基于一种称为锌指的DNA结合蛋白。这些蛋白质可以被设计来识别任何DNA序列。本文第一作者、IMES博士后Shimyn Slomovic说:“这项技术设计的蛋白,几乎可结合任何你想要的DNA序列。这被用于很多方面,但没有那么多用于检测。我们觉得,利用这种设计的DNA结合技术用于检测,是很有潜力的。”

感觉和响应
为了创造这一新的系统,研究人员需要将锌指的DNA结合能力与一个结果联系起来——打开一个荧光蛋白表示目标基因存在,或在细胞内产生另一种作用类型。

研究人员通过利用一种称为“内含肽”(一种短的蛋白,可以插入到一个更大的蛋白中,将其分裂成两块)的蛋白质,做到了这一点。分裂的蛋白碎片,被称为“外显肽exteins”,只有内含肽去除自己而把两半重接的时候,才能变得具有功能性。

Collins和Slomovic决定将一个内含肽分成两半,然后将每一部分附着到一个分离的蛋白质和一个锌指蛋白上。锌指蛋白被设计来识别靶基因中的相邻DNA序列,所以如果它们都找到自己的序列,内含肽就排成一排,然后切出来,从而使外显肽部分重接,并形成有一种功能性的蛋白质。外显肽蛋白是一种转录因子,旨在打开研究人员想要的任何基因。

在本文中,他们将绿色荧光蛋白(GFP)的生产,与锌指对来自腺病毒的DNA序列的识别,联系起来,所以感染这种病毒的任何细胞都会发出绿光。

Access Array特定基因区段捕获系统 详情咨询...

这种方法不仅可以用来显示感染的细胞,而且还可以杀死它们。为了实现这一点,研究人员将系统程序化,生产出一类蛋白质,警告免疫细胞来对抗感染,而不是GFP。

Slomovic说:“因为它是模块化的,你可能会引发你想要的任何反应。你可以编程细胞来杀死自己,或分泌蛋白质,使免疫系统将其识别为一个敌方细胞,因此免疫系统会照顾它。”

麻省理工学院的研究人员还用这一系统,通过将DNA靶标的检测与一种NTR酶的生产联系起来,杀死细胞。这种酶可激活一种无害的药物前体,称为CB 1954,研究人员将其加入到细胞生长的培养皿中。当被NTR激活时,CB 1954可杀死细胞。

该系统的未来版本,可被设计为结合癌基因中发现的DNA序列,然后产生转录因子,可以激活细胞自己的程序性死亡途径。

研究工具
研究人员现在正在应用这一系统来检测潜伏性HIV前病毒,即使在治疗后,HIV仍然潜伏在一些受感染的细胞中。对这种病毒的了解更多,就可以帮助科学家找到方法来永久消除它们。

Slomovic说:“潜伏的HIV前病毒几乎是治疗艾滋病的最后一道屏障,目前是不治之症,只是因为前病毒序列处于休眠状态,没有任何方法来消灭它。”

Collins说,使用这个系统来治疗疾病可能还需要很多年,但是它可能很快被用作一种研究工具。例如,科学家可以用它来检验遗传物质是否已经成功传递给科学家们试图改变的细胞。没有接受新基因的细胞可以被诱导为细胞死亡,从而制备一个理想的纯净细胞群。

它还可以用来研究癌细胞中发生的染色体倒位和换位,或通过检测两个基因在一条染色体上的距离,来研究正常染色体的三维结构。

生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
DNA sense-and-respond protein modules for mammalian cells
Abstract: We generated synthetic protein components that can detect specific DNA sequences and subsequently trigger a desired intracellular response. These modular sensors exploit the programmability of zinc-finger DNA recognition to drive the intein-mediated splicing of an artificial trans-activator that signals to a genetic circuit containing a given reporter or response gene. We used the sensors to mediate sequence recognition−induced apoptosis as well as to detect and report a viral infection. This work establishes a synthetic biology framework for endowing mammalian cells with sentinel capabilities, which provides a programmable means to cull infected cells. It may also be used to identify positively transduced or transfected cells, isolate recipients of intentional genomic edits and increase the repertoire of inducible parts in synthetic biology.

 

 


 

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