癌症研究大师Cell子刊发表新研究成果

　　

生物通报道  来自哈佛医学院的研究人员证实，SPOP通过促进ERG癌蛋白泛素化和降解抑制了前列腺癌进展。这一重要的研究发现发布在9月3日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

哈佛大学医学院病理学系的WenyiWei博士及著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi是这篇论文的共同通讯作者。早在1994年Pandolfi便开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯，他的研究组曾成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。2011年其率先提出的竞争性内源RNAs(competing endogenous RNA,ceRNA)调控基因表达假说引起了科学界的巨大轰动（延伸阅读：癌症研究大师Cancer Discov发表新成果 ）。

基因融合是指基因在染色体上发生位置错位、重组的现象，从而产生新的融合基因。该基因可能具有新的功能。以往认为：与血液恶性疾病、肉瘤比较起来，上皮恶性肿瘤中基因融合现象显得不特异或不固定。近年来，国外研究者发现Ets转录因子家族的基因与TMPRSS2(21q22.3)这一雄激素调节蛋白酶基因的上游融合，发生率高达79.3%（主要是TMPRSS2和ERG）融合。ERG的适量表达在血管和免疫发生中起重要的调节作用。72%的前列腺癌组织过度表达ERG。然而当前尚不清楚TMPRSS2和ERG融合是否是前列腺癌中ERG升高的唯一机制。

联川生物为研究人员的蛋白—蛋白互作分析提供蛋白结合芯片服务

SPOP是CUL3-RING泛素连接酶的接头分子，由N端TRAF结构域、中间BTB结构域和C端结构域三部分组成。SPOP的功能是充当E3泛素连接酶Cul3的接头分子。Cul3 E3泛素连接酶属于RING-finger家族，全酶有三个部分组成，即Cul3、RocI和接头分子，其中接头分子决定了底物反应的特异性。SPOP通过中间的BTB结构域Cul3作用，而TRAF结构域则与底物蛋白相互作用。到目前为止，SPOP已报道的作用底物包括PDX-1、Bmi-1、MacroH2A、PIPKIIβ和Daxx。这些蛋白发生泛素化修饰，并最终被26蛋白酶体降解。

在这篇文章中研究人员报告称，发现SPOP支配了ERG的泛素化和降解，这一信号通路发生缺陷可导致ERG癌蛋白异常增高。尤其是，他们发现避免SPOP介导的破坏可以稳定EGR融合蛋白编码的截短ERG (ΔERG)，而前列腺癌相关的SPOP突变体也无法促进ERG泛素化。此外，他们还证实CKI介导的磷酸化可以调节SPOP/ERG互作。重要的是，研究人员还证实了DNA损伤药物拓朴异构酶抑制剂可以引起CKI激活来修复SPOP/ΔERG互作及随后的ΔERG降解。

新研究证实，SPOP发挥了肿瘤抑制子的作用，负向调控了前列腺癌中ERG癌蛋白的稳定性。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SPOP Promotes Ubiquitination and Degradation of the ERG Oncoprotein to Suppress Prostate Cancer Progression

The ERG gene is fused to TMPRSS2 in approximately 50% of prostate cancers (PrCa), resulting in its overexpression. However, whether this is the sole mechanism underlying ERG elevation in PrCa is currently unclear. Here we report that ERG ubiquitination and degradation are governed by the Cullin 3-based ubiquitin ligase SPOP and that deficiency in this pathway leads to aberrant elevation of the ERG oncoprotein. Specifically, we find that truncated ERG (ΔERG), encoded by the ERG fusion gene, is stabilized by evading SPOP-mediated destruction, whereas prostate cancer-associated SPOP mutants are also deficient in promoting ERG ubiquitination. Furthermore, we show that the SPOP/ERG interaction is modulated by CKI-mediated phosphorylation. Importantly, we demonstrate that DNA damage drugs, topoisomerase inhibitors, can trigger CKI activation to restore the SPOP/ΔERG interaction and its consequent degradation. Therefore, SPOP functions as a tumor suppressor to negatively regulate the stability of the ERG oncoprotein in prostate cancer.