权威期刊：阻止白血病复发的关键

一个曾经被认为不重要的蛋白质结构域，可能是帮助患者对抗急性髓系白血病（AML）复发的关键。美国莱斯大学的研究人员，与贝勒医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员合作，研制出一种小分子，能够给这个蛋白质带来双重打击，相关结果发表在本周的国际化学权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie）。

　　

生物通报道：一个曾经被认为不重要的蛋白质结构域，可能是帮助患者对抗急性髓系白血病（AML）复发的关键。

美国莱斯大学的研究人员，与贝勒医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员合作，研制出一种小分子，能够给这个蛋白质带来双重打击，在白血病患者中这个蛋白质能够抵抗化疗。延伸阅读：Nature子刊：测序揭开白血病复发之谜。

这个蛋白质称为STAT3，可通过阻止癌细胞死亡并使它们增殖，干扰化疗。莱斯大学研究人员所发现的这个分子，会定位并攻击STAT3上一个以前未知的结合位点，从而破坏其促病作用。

这项研究，是由莱斯大学化学家Zachary Ball、贝勒医学院儿科医生Michele Redell和MD 安德森癌症中心肿瘤专家David Tweardy带领完成，发表在本周的国际化学权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie）。

Ball实验室的一项早期研究结果，使这一新药物靶点的发现和利用，成为可能。这一研究结果使研究人员能够在分子水平上，通过使用铑为基础的无机复合物（可识一个蛋白链中的特异性折叠，并催化这些序列中的微小变化，从而为以后的分析产生一个“标签“），确定药物分子的作用靶标。

联川生物为研究人员的蛋白—蛋白互作分析提供蛋白结合芯片服务

STAT3蛋白——它代表着“转录激活因子3的信号转换因子和激活因子”，是近百分之40的AML患儿疾病复发的一个可疑因素。新的接近度驱动的铑（II）催化剂，被称为MM-206，能够发现和修改蛋白质螺旋线圈上的一个抑制剂结合位点，并将抑制剂奈磺酰胺传递到修改后的部位。

Redell解释说：“我们知道，STAT3在白血病和其他癌症中的活性，可帮助癌细胞在化疗过程中存活下来，所以，我们可以开发的任何新的策略（用以停止这个过程），可以为我们的病人提供真正的好处。”Redell也是德克萨斯儿童医院白血病和淋巴瘤研究团队的成员。

Ball说，STAT3一直是科学家们试图关闭癌细胞的一个靶标。他说：“STAT可归到被称为‘无成药性（undruggable）的蛋白互作’的宽泛类别。对于具有弱相互作用的大表面积，我们通常没有找到好的药物。”

以往的研究都只围绕着STAT3的一个区域，它的SH2结构域，并且获得的成功有限。Ball说：“没有证据表明人们已经试图把螺旋线圈作为药物靶点，虽然我注意到一项研究这样建议，它可能值得一看。但我们没有跟进。”

他说：“从医学的角度来看，我们的主要进展在于，这一化合物也适用于小鼠模型。所有其他的化合物在细胞中起作用，但在小鼠体内，它们没有足够的有效性或足够的稳定性。”

Ball说，后续的研究应该开发这个复合物的改进版本。他补充说：“这一发现提出了关于STAT3生物学的新问题，并为未来的抗癌途径指明了方向，包括卷曲螺旋STAT3抑制剂与其他药物的组合疗法。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Rhodium(II) Proximity-Labeling Identifies a Novel Target Site on STAT3 for Inhibitors with Potent Anti-Leukemia Activity
Abstract: Nearly 40 % of children with acute myeloid leukemia (AML) suffer relapse arising from chemoresistance, often involving upregulation of the oncoprotein STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). Herein, rhodium(II)-catalyzed, proximity-driven modification identifies the STAT3 coiled-coil domain (CCD) as a novel ligand-binding site, and we describe a new naphthalene sulfonamide inhibitor that targets the CCD, blocks STAT3 function, and halts its disease-promoting effects in vitro, in tumor growth models, and in a leukemia mouse model, validating this new therapeutic target for resistant AML.