唤醒HIV 根除艾滋病

最近，由美国Sanford Burnham Prebys医学研究所（SBP）科学家带领的一个研究团队，发现了一类新药，可用于清除艾滋病患者体内潜伏的艾滋病毒（HIV），从而彻底消除病毒。这项新的研究，发表在九月九日的Cell子刊《Cell Host & Microbe》杂志。

　　

生物通报道：最近，由美国Sanford Burnham Prebys医学研究所（SBP）科学家带领的一个研究团队，发现了一类新药，可用于清除艾滋病患者体内潜伏的艾滋病毒（HIV），从而彻底消除病毒。由于这些药物已经进入癌症治疗的临床试验，因此，批准其用于治疗艾滋病的路线，可能会比往常明显更短。延伸阅读：艾滋病研究突破：唤醒潜伏的HIV。

抗逆转录病毒疗法，已经使艾滋病病毒感染者能够携带HIV生活几十年。然而，患者继续携带小而持久的细胞库，这些细胞内隐藏有艾滋病毒。也就是说，艾滋病病毒的基因居住细胞里，但是其遗传编码从不被读取并制造蛋白质，因此，免疫系统发现不了它们。

本文第一作者、SBP免疫和发病学项目主任Sumit Chanda博士实验室的博士后Lars Pache 指出：“如果你让艾滋病患者停止抗逆转录病毒治疗，这些休眠的细胞当中，有一些细胞就会再度觉醒，制造更多的病毒，使疾病复发。治疗艾滋病的关键是，清除这些具有潜伏性HIV的细胞。”

重新激活潜伏的HIV感染细胞，这样就可以杀死它们，这种方法被称为“慑杀（shock and kill）”。到目前为止该方法仍然是难以捉摸的，因为再度激活病毒的候选药物，称为潜伏逆转剂（LRAs），似乎缺乏足够的效力，或者，可能引发大规模的免疫系统激活，这本身就可能是致命的。

这项新的研究，发表在九月九日的Cell子刊《Cell Host & Microbe》杂志，Chanda说：“用一类称为Smac类似物的药物，进入到一个分子后门——一个细胞通路，可以作为一种强烈的警报唤醒病毒，但不会激活免疫系统。”

在这项研究中，研究人员首先在宿主细胞内广泛搜索帮助抑制病毒的基因。他们发现，一个基因——BIRC2的缺失，可增加艾滋病病毒的活性，Smac类似物——在癌症早期临床试验中已经被证明是安全的，通过抑制BIRC2和相关分子而发挥作用。

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Chanda解释说：“这些实验带领我们开发出一种策略，利用Smac类似物来唤醒休眠的HIV病毒，这样它就可以被免疫系统发现并清除。”

Chanda在SBP的同事Nicholas Cosford博士，最近发现了一种有效的BIRC2抑制剂——SBI-0637142。Chanda说：“虽然有临床阶段的Smac类似物可用，但它们不是专门开发用于HIV-1治疗的。我们内置药物LRA的活性，比目前临床开发的小分子更强大约10-100倍，从而使其成为解决艾滋病潜伏一种有前途的新一代候选药物。”

艾滋病毒的基因隐藏在其宿主中的一部分原因是，它们用紧密缠绕的DNA覆盖自己。一类药物——称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可解开这些DNA，被用于治疗各种疾病。虽然迄今这些抑制剂没有很好发挥作用，来激活潜伏的HIV，但是，它们可能与Smac类似物（包括SBI-0637142）相结合而发挥作用。

关键的问题是，它们是否能再度激活正接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者细胞中的病毒。研究人员将SBI-0637142与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（帕比司他）结合，发现有迹象表明，病毒已经再度觉醒，却没有触发免疫激活。

Chanda说：“我们预期，我们会看到一个协同效应，因为这些药物沿着平行的路径发挥作用。”

他们在接受LCL161和帕比司他联合治疗的患者中，看到了相同的结果，LCL161是一种Smac类似物，已经进入肿瘤治疗的阶段1和阶段2试验。Chanda说：“这是对HIV打出的组合拳，最终，一种鸡尾酒药物可能是治愈HIV所必需的。”

科学家希望与制药公司合作，开发这些分子，并在艾滋病毒潜伏的临床模型中进行评估，如果它们符合安全性和有效性标准，就将它们转入人体测试中。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

BIRC2/cIAP1 Is a Negative Regulator of HIV-1 Transcription and Can Be Targeted by Smac Mimetics to Promote Reversal of Viral Latency
Summary: Combination antiretroviral therapy (ART) is able to suppress HIV-1 replication to undetectable levels. However, the persistence of latent viral reservoirs allows for a rebound of viral load upon cessation of therapy. Thus, therapeutic strategies to eradicate the viral latent reservoir are critically needed. Employing a targeted RNAi screen, we identified the ubiquitin ligase BIRC2 (cIAP1), a repressor of the noncanonical NF-κB pathway, as a potent negative regulator of LTR-dependent HIV-1 transcription. Depletion of BIRC2 through treatment with small molecule antagonists known as Smac mimetics enhanced HIV-1 transcription, leading to a reversal of latency in a JLat latency model system. Critically, treatment of resting CD4+ T cells isolated from ART-suppressed patients with the histone deacetylase inhibitor (HDACi) panobinostat together with Smac mimetics resulted in synergistic activation of the latent reservoir. These data implicate Smac mimetics as useful agents for shock-and-kill strategies to eliminate the latent HIV reservoir.