CRISPR基因编辑助力肺癌治疗

1月1日，来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表一项研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。

　　

生物通报道：1月1日，来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表题为“CRISPR/Cas‐mediated genome editing to treat EGFR‐mutant lung cancer: a personalized molecular surgical therapy”的研究成果。该研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。延伸阅读：华人学者开发更精细的肺癌成像法。

在全球范围内，肺癌（LCa）是男性中最常见的类型的癌症。在2015年，约有150000美国人会死于这种疾病。约有85%的肺癌是非小细胞型（NSCLC），包括腺癌和鳞状细胞癌。目前公认的LCa疗法——取决于疾病阶段，包括手术、放疗、和/或靶向/化学疗法。一直以来，非特异性的化疗细胞毒性，都是使用药物来管理癌症的方法长期存在的一大障碍。然而，在EGFR（突变的肺腺癌）中，用TKIs的靶向药物疗法的出现，已经大大减轻了这种担忧。

EGFR是一种跨膜糖蛋白，具有细胞外配体结合域，一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。配体结合可激活细胞内的酪氨酸激酶，这可通过级联下游信号促进细胞内途径，促进大量的细胞内途径支持癌症表型。这些包括细胞增殖、新生血管形成、侵袭和转移，减少的细胞凋亡，与Warburg效应激活的根本通路。

EGFR酪氨酸激酶的组成性激活，是一种基因突变的结果，在一小部分肺腺癌患者中有过报道。这些EGFR突变在东亚地区的女性患者中更为频繁。最常见的突变是外显子19缺失，以及外显子21的点突变。已有研究开发出来几种药物——如吉非替尼和厄洛替尼，通过与ATP竞争，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。这些药物（TKIs）已成为EGFR突变的转移性NSCLC的一线疗法。虽然TKIs已被证明对于EGFR突变的LCa具有显著的初步疗效，但不幸的是，几乎所有的患者在两年内都对药物产生了耐药性。这种获得性耐药性往往来自于外显子20的二次突变。

CRISPR/Cas9介导的基因编辑是一种强大的新技术，可以对细胞基因组作出精确的变化。这项技术目前在研究实验室中得到了广泛应用，但它尚未在临床上产生影响。在这项研究中，作者提出了这项技术进展的一个潜在的令人兴奋的临床应用——允许个性化的、分子的外科手术，来纠正或破坏突变的EDFR。研究人员在来自患者活检标本的肿瘤中去除了EGFR基因突变，他们发现，EGFR——突变的基因将被传递CRISPR/Cas系统的病毒修复或破坏。

研究人员以最常见的初级和二次EGFR突变，证明了这种方法的可行性。这些建议的基因组DNA“分子手术”，可以一种个性化、并可能永久性的方式，靶定疾病的原因。这种方法可以与传统的手术治疗、放射治疗或化学/靶向治疗相结合。

正如任何治疗方法一样，这种策略可能被其他细胞增殖途径的反馈去抑制所颠覆。然而，在最低限度上，CRISPR/Cas疗法将能阻止二次基因组突变——TKI耐药性的主要原因。巧妙设计的sgRNAs、精细管理潜在的脱靶效应和有效的传递，对于CRISPR/Cas介导的治疗方法成功与否，将是必不可少的。随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的NSCLC患者的生存率。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
CRISPR/Cas‐mediated genome editing to treat EGFR‐mutant lung cancer: a personalized molecular surgical therapy
Abstract: While substantial progress has been made in the treatment of lung cancer with the development of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target tumor‐driving mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR), nearly all patients treated with TKIs ultimately develop drug resistance due to resistance‐conferring genomic mutations. CRISPR/Cas9‐mediated genome editing is a powerful new technique that allows precise changes to be made to cells’ genomes. This technology is currently used widely in research laboratories, but it has yet to make an impact in the clinics. We suggest a potential exciting clinical application for this technical advance—allowing personalized, molecular surgery to correct or destroy the mutated EGFR. After detection of EGFR mutations in individual patients’ cancers from biopsy samples, the EGFR‐mutant genes will be repaired or destroyed with virus‐delivered CRISPR/Cas system. We demonstrate the feasibility of such an approach with examples from the most common primary and secondary EGFR mutations that are encountered. These proposed “molecular surgeries” on genomic DNA directly target the cause of the disease in a personalized and possibly permanent manner. This approach could be combined with traditional su