EMBO:抑癌基因p53的新功能

【字体: 时间:2016年01月20日 来源:生物通

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  最近,来自美国Wistar研究所的科学家表明,著名的抑癌基因——p53,具有新发现的、与端粒相关的肿瘤抑制功能。该研究结果发表在了最近的《The EMBO Journal》。

  

生物通报道:p53抑癌基因是生物体内一种抑制细胞转变癌细胞的基因,是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。除了肿瘤之外,它们在多种疾病中发挥重要作用。最近,来自美国Wistar研究所的科学家表明,著名的抑癌基因——p53,具有新发现的、与端粒相关的肿瘤抑制功能。

当提到与癌症相关的基因时,没有哪个基因能够比p53肿瘤抑制基因的研究更广泛了,这个抑癌基因是我们遗传信息的守护者。有超过一半的癌症都有p53基因突变,这意味着,癌症要生长和扩散,就必须抑制这个特定的基因。多年来,科学家们一直都在探索这个明星基因的作用。2015年7月份在《Science》发表的一项研究,揭示了p53基因如何杀死并清理细胞的重要机制(Science:抑癌基因p53与癌细胞死亡)。同期,约翰霍普金斯大学的研究人员发现,没有中心粒,大部分细胞就不会分裂,并且他们发现了其中的原因:p53可阻止细胞分裂,同时也监控着中心粒的数目,以防止可能灾难性的细胞分裂,该结果发表在了国际知名学术期刊《Journal of Cell Biology》(JCB:抗癌基因p53的新作用)。8月份,St. Jude儿童研究医院的研究人员发现,肿瘤抑制子p53可以在细胞质中通过一种全新的机制触发细胞凋亡。这项研究发表在了Molecular Cell杂志上(Cell子刊揭示p53的全新机制 )。

p53不能单独执行保护我们基因信息的作用。端粒——染色体末端的蛋白质结构,保护我们的DNA,就像鞋带的金属箍或透明箍——也保护着这些重要的基因信息。然而,尽管p53和端粒提供了相似的益处,但是,这个关键肿瘤抑制基因的作用,从来没有得以恰当地描述,因为它涉及到端粒。

现在,美国Wistar研究所的最新研究表明,p53能够抑制DNA损伤在端粒上的累积。这是第一次有研究描述p53的这种特定功能,并显示了这一重要基因的另一个好处。该研究结果发表在了最近的《The EMBO Journal》。

p53基因调节着我们基因组的完整性。当DNA被细胞应激或其他手段破坏时,p53有助于激活某些基因的转录,从而有助于控制细胞周期和诱导细胞凋亡,或细胞死亡。

然而,之前的研究显示,p53可以结合基因组中的许多位点,包括许多负责激活这些调控基因的位点,p53本身有很多不同的结合位点。由于p53和端粒都可以保护染色体,Wistar的研究团队想关注这些结合位点,以探讨这两者如何比以往认为的更加密切相关。

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本文第一作者、Wistar研究所基因表达和调控项目主任、化学生物学和转化医学中心主任Paul Lieberman博士指出:“我们认为,p53基因可能负责端粒中一个更直接的保护作用。”

使用ChIP测序——这使得研究人员能够研究蛋白质和DNA之间的相互作用,Wistar研究所的一个研究小组,确定在了亚端粒中的 p53结合位点。这些片段位于端粒和染色质之间,染色质是存在于我们细胞核中的DNA和蛋白质复合物。

研究人员发现,当p53与亚端粒结合时,该蛋白能够抑制一个组蛋白修饰的形成,称为γ-H2AX。当DNA上有一个双链断裂的时候,该组蛋白在更大的数量上被修改。如果它仍然存在,断裂则不能修复,因此抑制它的表达就意味着,DNA正在被保存。此外,p53能够阻止端粒中的DNA降解,从而使它们保持完好,并让它们更好地保护我们染色体的末端。

Lieberman说:“根据我们的研究结果,我们提出,由p53做出的对染色质的修复,可增强局部的DNA修复或保护。这是p53的另一种肿瘤抑制功能,从而对于这个基因在‘保护我们免受癌症’的过程中有多重要,提供了额外的框架。”

(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
Subtelomeric p53 binding prevents accumulation of DNA damage at human telomeres
Abstract:Telomeres and tumor suppressor protein TP53 (p53) function in genome protection, but a direct role of p53 at telomeres has not yet been described. Here, we have identified non‐canonical p53‐binding sites within the human subtelomeres that suppress the accumulation of DNA damage at telomeric repeat DNA. These non‐canonical subtelomeric p53‐binding sites conferred transcription enhancer‐like functions that include an increase in local histone H3K9 and H3K27 acetylation and stimulation of subtelomeric transcripts, including telomere repeat‐containing RNA (TERRA). p53 suppressed formation of telomere‐associated γH2AX and prevented telomere DNA degradation in response to DNA damage stress. Our findings indicate that p53 provides a direct chromatin‐associated protection to human telomeres, as well as other fragile genomic sites. We propose that p53‐associated chromatin modifications enhance local DNA repair or protection to provide a previously unrecognized tumor suppressor function of p53.

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