大连医科大首席科学家Nature子刊发表癌症新成果

【字体: 时间:2016年01月21日 来源:生物通

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  来自大连医科大学、中山大学等处的研究人员证实,细胞核AURKA获得独立于激酶之外的反式激活功能,增强了乳腺癌干细胞表型。这一重要的研究发现发布在1月19日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

  

生物通报道  来自大连医科大学、中山大学等处的研究人员证实,细胞核AURKA获得独立于激酶之外的反式激活功能,增强了乳腺癌干细胞表型。这一重要的研究发现发布在1月19日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

教育部****特聘教授、973项目首席科学家、大连医科大学肿瘤中心主任刘强(Quentin Liu)教授是这篇论文的通讯作者。

通过突变和扩增,一些激酶发生致癌性激活往往会导致激酶活性持续活化及癌症形成。这一特征使得它们对持续的激酶激活上瘾,因此对靶向性小分子介导的激酶抑制敏感(延伸阅读:一组蛋白激酶是潜在抗癌靶点 )。尽管在慢性粒细胞性白血病和肺癌等多种癌症中一些抑制激酶活性的靶向分子疗法取得了成功,对激酶抑制产生耐药无法避免,最终还是会导致癌症复发。激酶催化活性中心错义突变是导致大多数临床耐药病例的原因。尽管一些新的小分子抑制剂可以应对催化活性中的多种突变,仅阻断激酶激活往往不足以获得最大的疗效。

披露的证据表明,当前的治疗抑制剂无法有效地消除癌症干细胞(CSCs),由此导致耐药。这些年提出了几种关于CSCs耐药的机制,包括肿瘤微环境孕育了CSCs,代谢信号通路改变及表观遗传改变等。但目前对于治疗激酶抑制剂产生耐药的机制仍不是很清楚,尚需要进一步的研究阐明。

Aurora激酶A(AURKA)激活在控制有丝分裂进程、中心体成熟/分离和有丝分裂纺锤体功能中发挥重要作用。由于它在一些癌症中过表达,AURKA作为一种潜在的治疗靶点已引起了人们极大的兴趣。尽管已开发出了例如MLN8237和PHA-739358等Aurora激酶抑制剂,但一些临床前和临床研究表明它们的疗效平平。这些数据表明存在一种激酶非依赖性的机制导致了抑制剂不敏感。有证据表明AURKA还通过一些独立于其激酶活性的机制促进了癌症形成。并且,在细胞分裂间期AURKA定位在有丝分裂器以外的结构上,调控了轴突延伸和纤毛重吸收,表明AURKA具有激酶活性以外的其他功能,仅抑制AURKA激酶或许不足以抑制AURKA的致癌作用。

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以往的研究表明,肿瘤组织显示细胞核AURKA染色,预示着卵巢癌临床预后较差。与之相反,定位于细胞质的AURKA无法在BALB/c 3T3 A31-1-1细胞中促进H-Ras诱导的癌症形成。这些研究表明核AURKA的致癌作用或许独立于它的激酶活性。

在这篇新文章中研究人员证实,AURKA易位到细胞核,通过增强乳腺癌干细胞(BCSC)表型造成了一些独特的致癌特性。令人意外地是,这一功能独立于它的激酶活性。AURKA优先与细胞核中的核不均一核糖核蛋白K (hnRNP K)互作,在复合物中发挥转录因子作用诱导改变了MYC启动子的使用,激活了MYC启动子。阻断AURKA核易位可抑制AURKA这一新发现的反式激活功能,使得耐药BSCS对激酶抑制敏感。

这些研究结果确定了在肿瘤发生中空间失调的AURKA从前未知的一种致癌特性,为克服激酶抑制剂耐药提供了一个潜在的治疗机会。

刘强教授主要从事肿瘤靶向治疗的转化医学研究,近年取得了一系列重要的研究成果。2014年,他在Nature Communications杂志上发表论文证实通过抑制EZH2恢复IKKα可诱导鼻咽癌分化(延伸阅读:中山大学首席科学家Nature子刊发表癌症新文章 )。2015年,在在国际权威期刊《Oncotarget》上发表研究成果证实,中医可以改善癌症患者的生活质量(延伸阅读:大连医科大973首席:中医可改善癌症患者生活质量 )。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Nuclear AURKA acquires kinase-independent transactivating function to enhance breast cancer stem cell phenotype

Centrosome-localized mitotic Aurora kinase A (AURKA) facilitates G2/M events. Here we show that AURKA translocates to the nucleus and causes distinct oncogenic properties in malignant cells by enhancing breast cancer stem cell (BCSC) phenotype. Unexpectedly, this function is independent of its kinase activity……

作者简介:

刘强

美国伊利诺大学免疫学/临床医学双博士,大连医科大学肿瘤中心主任,教授,博士生导师,科技部中青年科技创新领军人才,科技部重大科学研究项目(973)首席科学家,教育部创新团队带头人,教育部****特聘教授,国家自然基金委杰出青年基金获得者,“百千万人才工程”国家级人选,卫生部“有突出贡献中青年专家”,辽宁省高等学校“攀登学者”,中国抗癌协会科技奖二等奖获得者,中国病理生理学会免疫专业委员会主任委员。美国医学及生物工程院(AIMBE)院士(Fellow),美国中华医学基金会(CMB)杰出教授。

刘强教授主要从事肿瘤靶向治疗的转化医学研究,研究方向包括:1)肿瘤分子靶向治疗基础及应用;2)肿瘤干细胞信号网络与干预研究;3)肿瘤表观遗传及分化诱导治疗。


 

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