中科院发表Nature头条文章:世界首建自闭症转基因猴

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2016年1月27日 来源:生物通

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  来自中国的研究人员成功构建出了显示自闭症症状的转基因猴。这些实验猴会着魔似地绕圈跑,几乎不理睬它们的同伴,当有人盯着它们时会焦虑地发出咕哝声。这些基因工程猴携带了与人类自闭症谱系障碍相关的一个基因。研究人员希望,它们将为测试治疗及调查自闭症的生物学开辟新的途径。

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生物通报道  来自中国的研究人员成功构建出了显示自闭症症状的转基因猴。这些实验猴会着魔似地绕圈跑,几乎不理睬它们的同伴,当有人盯着它们时会焦虑地发出咕哝声。这些基因工程猴携带了与人类自闭症谱系障碍相关的一个基因。研究人员希望,它们将为测试治疗及调查自闭症的生物学开辟新的途径。这一重要的研究成果发布在1月25日的《自然》(Nature)杂志上,并被Nature网站选为当天的头条新闻进行了详细的报道。

自闭症显示出各种各样的症状,并分为许多的类型,研究人员认为至少有100种基因在其中起作用。例如,近期来自北京大学第六医院,卫生部精神卫生学重点实验室等处的研究人员还发现一种称为Prex1的基因丢失,会引发类似自闭症的行为缺陷,这表明这一基因的突变也许与自闭症,以及长时间抑郁症有关(延伸阅读:北大学者最新PNAS文章 )。

中科院的科学家们将焦点放在了自闭症相关基因MECP2上:具有多余MECP2基因拷贝的人(MECP2重复综合征)和携带某些MECP2突变的人(Rett综合征)共享许多的自闭症症状。以往,来自云南省灵长类生物医学重点实验室、同济大学医学院等处的研究人员曾成功构建出了携带自闭症相关基因的转基因猴(延伸阅读:中国学者Cell stem cell基因编辑突破性成果 ),但这是第一次发表论文证实这些基因与动物行为之间的联系。

早在2010年时,由中科院神经科学研究所领导的这一研究小组,就将人类MECP2基因连接到了一种无害的病毒上,他们将病毒注入到了食蟹猴的卵子中,然后让这些卵子受精。之后再将发育的胚胎移植到雌猴体内,由此生成了8只基因改造新生猴,它们具有1-7个多余的MECP2基因拷贝。检测其他的死产猴揭示出大脑中表达了多余的拷贝。论文的共同作者、神经科学研究所分子生物学家仇子龙(Zilong Qiu)说:“这是第一个激动人心的时刻。”

下一个突破出现在大约1年之后,这些猴子表现出了自闭症行为:它们以一种奇怪的方式绕圈跑。论文的共同作者、神经科学研究所的生殖生物学家孙强(Sun Qiang)说:“如果有另一只猴子挡住它的路,它或是会跳过,或绕过这只猴子,然后再度回到它原来的圆形路径上。”

这一研究小组进行了一连串的行为测试,证实所有的猴子至少表现出一种自闭症样的症状,例如重复性行为或不合群,和在MECP2重复综合征患者中看到的一样,雄性猴子的症状更为严重。但这仍然不足以确定这些猴子是可靠的自闭症模型——这一研究小组在2013年提交发表的一篇论文被拒稿。评审们希望弄清楚这种不同寻常的行为是否是胡乱摆弄基因组的结果。“我们需要证明基因在哪里造成了差异,”仇子龙说。

机会来自研究人员以前所未有的速度构建出的新一代的猴子。当这些猴子27个月大,尚未性成熟之时,孙强的研究小组从雄猴处取得睾丸,通过将其移植到阉割小鼠背部皮肤下人为地让这一组织成熟,然后用生成的精子与来自非转基因猴的卵子受精(延伸阅读:中科院学者获得异种移植突破性成果 )。生成的后代猴子在大约11个月时显示出了不合群行为。仇子龙说,基因和症状看起来都传递给了第二代最终说服了评审。

仇子龙对利用这一模型来鉴别出MECP2过表达在大脑的何处造成了问题这一前景感到兴奋。他的研究小组已经在利用大脑成像技术在猴子身上精确地寻找这样的区域。接下来,研究人员打算利用CRISPR基因编辑技术来敲除这些大脑区域中细胞内多余的MECP2基因拷贝,然后检测看看是否能够终止自闭症样症状。

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这样的技术不大可能很快获得批准用于人类。但可以采用其他的现有治疗方法——例如深部脑刺激来靶向在猴子研究中鉴别出的这些区域,深部脑刺激已成功用于治疗帕金森病和抑郁症。仇子龙说,由于小鼠的大脑结构与人类大脑有着极大的差异,猴子成像将在更大程度上实现与人类的平行比较。

与一家精神病院展开合作,这一研究小组也在设法鉴别中国人群中最常见的自闭症相关基因。

生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2

Methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) has crucial roles in transcriptional regulation and microRNA processing1, 2, 3, 4. Mutations in the MECP2 gene are found in 90% of patients with Rett syndrome, a severe developmental disorder with autistic phenotypes5. Duplications of MECP2-containing genomic segments cause the MECP2 duplication syndrome, which shares core symptoms with autism spectrum disorders6. Although Mecp2-null mice recapitulate most developmental and behavioural defects seen in patients with Rett syndrome, it has been difficult to identify autism-like behaviours in the mouse model of MeCP2 overexpression……

作者简介:

仇子龙 博士

1994-1998年就读于上海交通大学生物科学与技术系,获学士学位。1998-2003年就读于中国科学院上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所,获博士学位。2003-2009年在美国加州大学圣迭戈分校神经生物学系从事博士后研究工作。2009年受聘于中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所任研究员,课题组长。

孙强博士、高级工程师(教授级)

现任中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台(苏州)主任。主要从事实验动物管理和转基因动物构建研究工作。2003年参加了华东师范大学脑功能基因组学研究所的科研工作,负责动物房管理和转基因大鼠的构建工作。2005年获得博士学位后,负责973项目子课题“猴生殖生理与转基因猴构建的研究”,并于2007年获得了中国首批试管猴,被“科学时报”、“解放日报”、“文汇报”等多家媒体报道。目前在苏州建立了实验动物生殖生理和转基因构建实验室,建立了大小鼠和非人灵长类的转基因和基因敲除动物技术平台,完成了多个大小鼠和食蟹猴转基因和基因敲除动物模型的构建工作。并在PNAS,Cell research,Cancer Science, Neuroscience Bulletin 等杂志发表论文多篇。

 

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