NIBS沈志荣、雷晓光Cell子刊发表程序性坏死研究新成果

【字体: 时间:2016年02月01日 来源:生物通

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  来自来自北京生命科学研究所(NIBS)的研究人员发现,天然产物Kongensin A作为一种非经典的HSP90抑制剂,可以阻断RIP3依赖性的程序性坏死(Necroptosis)。这项研究发布在1月28日的《细胞化学生物学》(Cell Chemical Biology)杂志上。

  

生物通报道  来自来自北京生命科学研究所(NIBS)的研究人员发现,天然产物Kongensin A作为一种非经典的HSP90抑制剂,可以阻断RIP3依赖性的程序性坏死(Necroptosis)。这项研究发布在1月28日的《细胞化学生物学》(Cell Chemical Biology)杂志上。

北京生命科学研究所(NIBS)代谢组学中心主任沈志荣(Zhirong Shen)博士与雷晓光(Xiaoguang Lei)研究员是这篇论文的共同通讯作者。

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程序性坏死又称坏死性凋亡,是近来发现的一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式,通常在凋亡被抑制的情况下发生,具有坏死细胞的形态学特征。研究发现程序性坏死同细胞凋亡一样受细胞内信号分子的周密调节,激酶受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)和相互作用蛋白激酶3(RIP3)是其关键的调控调控因子。

程序性坏死与炎症性病变、缺血性血脑血管病、神经退行性疾病等多种疾病的发生发展及肿瘤细胞的耐药有着密切的关系,近年来得到越来越多的关注,已成为生命科学研究领域中的一个新的热点。

2015年3月,中科院院士、厦门大学生命科学学院的韩家淮教授领导研究人员证实,Ppm1b通过使Rip3去磷酸化调控了程序性坏死(necroptosis)。这一重要的研究发现发布Nature Cell Biology杂志上(延伸阅读:厦大韩家淮院士Nature子刊发表程序性坏死研究新发现 )。同月,中科院上海有机化学研究所和哈佛医学院的袁钧瑛在Cell杂志上发表论文证实,在多发性硬化症中坏死性凋亡被激活,由此指出了多发性硬化症的一个潜在治疗策略(延伸阅读:细胞凋亡领域大牛袁钧瑛Cell子刊发表新成果 )。

2016年,北京大学分子医学研究所所长肖瑞平教授、张岩博士与同事们证实,CaMKII作为RIP3的底物介导了缺血及氧化应激介导的心肌程序性坏死(necroptosis)。这一研究发现发布在1月4日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上(延伸阅读:北京大学Nature Medicine发布程序性坏死新发现 )。

北京生命科学研究所的研究人员指出,由于一些独特的信号机制及病理功能与这一过程有关联,RIP3依赖性的程序性坏死近期吸引了广泛的关注。相应地,一些化学筛查已鉴别出了几种特异性阻止程序性坏死的有效小分子抑制剂。

在最新的研究中,研究人员报告称发现了从越南巴豆(Croton kongensis)中分离出的一种天然产物kongensin A (KA)是一种有效的程序性坏死抑制剂及凋亡诱导剂。采用一种新的生物正交反应(bioorthogonal ligation)方法,他们揭示出HSP90是KA的一个直接的细胞靶标。进一步的研究证实,KA共价结合HSP90中间结构域中从前未确定特征的第420位半胱氨酸,将HSP90与它的协同伴侣分子CDC37分开,由此在多个癌细胞系中抑制了RIP3依赖性的程序性坏死并促进了凋亡。

新研究结果证实了,KA是一种有效的HSP90抑制剂,其有潜力应用于对抗程序性坏死及炎症。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Natural Product Kongensin A is a Non-Canonical HSP90 Inhibitor that Blocks RIP3-dependent Necroptosis

RIP3-dependent necroptosis has recently garnered significant interest because of the unique signaling mechanisms and pathologic functions involved in this process. Accordingly, a number of chemical screens have identified several effective small-molecule inhibitors that specifically block necroptosis. Here, we report the discovery that kongensin A (KA), a natural product isolated from Croton kongensis, is a potent inhibitor of necroptosis and an inducer of apoptosis. Using a new bioorthogonal ligation method (TQ ligation)……

作者简介:

雷晓光

研究方向:
小分子影响了许多重要的生物过程,因此它们可以被认为是生物中心法则的另一个重要的组成成分。具有生物活性的小分子可以是通过自然进化选择的天然产物,也可以是通过有机合成制造的药物分子和化学探针。我们课题组致力于应用新颖的活性小分子和高效的化学手段去系统深入地研究重要生命过程,阐明生物信号传导通路中新的分子作用机制,去验证全新的药物靶点从而帮助解决重大医学难题。
具体研究内容包括以下四个方面:
1)利用化学遗传学手段研究与人类重大疾病(如:癌症,感染性疾病,神经退行性疾病等)相关的生物通路分子作用机制和调控方法;
2)运用活性天然产物发现新的生物靶点和阐明新的生物作用机制;
3)开发新一代高效的生物相容反应,并且将其应用在生物分子标记,追踪等化学生物学研究中;
4)寻找和发现新的药物靶点,利用药物化学手段设计并且合成相关小分子进行创新药物的研究。

沈志荣博士
代谢组学中心主任

教育经历
2010 美国德州大学西南医学中心整合生物学博士
2005 南京大学生命科学院生物化学(生物信息学)硕士
2003 南京大学基础学科教育强化部(现匡亚明学院)学士

工作经历
2012 - 北京生命科学研究所代谢组学中心主任
2011-2012 北京生命科学研究所博士后
2010-2011 美国德州大学西南医学中心博士后

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