张学敏院士Nature子刊文章解析染色体稳定性

　　

生物通报道：军事医学科学院的研究人员在新研究中证实了NKAP是有丝分裂的一个新的关键调控因子，如果NKAP失控会引发染色体稳定性降低，从而导致肿瘤发生。

这一研究成果公布在10月3日的Nature Communications杂志上，文章的通讯作者是军事医学科学院的张学敏（Xue-Min Zhang）研究员和夏晴（Qing Xia）副研究员，第一作者是李腾博士。张学敏是我国著名的肿瘤分子生物学家，主要从事炎症与肿瘤发生关系的研究。关于“炎症诱发肿瘤”一系列重要分子事件的发现，是该领域国际上的突破性进展，对将肿瘤防治阵线前移到针对“炎症诱发肿瘤”阶段进行干预具有重要价值。2011年当选为中国科学院院士。

细胞在有丝分裂中期，染色体在赤道板上的列队对于母细胞将遗传物质平均分配到两个子细胞至关重要。如果这个过程发生了失控，就会导致基因组不稳定，引发癌症。一直以来，科学家们认为肿瘤细胞的一个显著的特征是染色体不稳定（Chromosomal instability，CIN），肿瘤细胞中的染色体数量或增加或减少，并且这种变化的速度比正常的细胞快很多，因此解析染色体失去稳定性的成因，对于解释癌症发展具有重要意义。

在这篇文章中，研究人员发现一个关键蛋白：NF-κB activating protein (NKAP)，即NF-κB激活蛋白，是染色体通过锚定蛋白CENP-E向着丝粒靠近的列队过程中的关键作用因子。

CENP是着丝粒马达蛋白，关于这个因子，国内学者取得了许多重要的成果，如去年生物物理所的研究人员清楚地揭示了CENP-A如何装配到着丝粒区。 李国红研究组：表观遗传因子CENP-A介导着丝粒功能机制

而这项研究通过NKAP敲除实验，发现敲除NKAP会引起人体细胞染色体列队失序，前中期被捕获。研究表明NKAP能动态定位在着丝粒上，而且也是CENP-E着丝粒定位必需的元件。

通过进一步研究，研究组成员还发现NKAP在有丝分裂过程中会发生泛素化，而这是NKAP结合到CENP-E的关键所在。如果NKAP无法正常泛素化，那么就无法支持CENP-E在着丝粒上的定位，以及染色体列队。

更重要的是，缺失NKAP会引发成熟细胞出现非整倍体，这在人软组织肉瘤中已经被发现。这些研究结果表明，NKAP是有丝分裂的一个新的关键调控因子，如果NKAP失控会引发染色体稳定性降低，从而导致肿瘤发生。

（生物通：张迪）

作者简介：

张学敏

肿瘤生物学家。1963年11月18日出生于湖北武汉。1986年毕业于解放军第三军医大学。1995年获军事医学科学院细胞生物学博士学位。2011年当选为中国科学院学部院士。现任国家重大科学研究计划项目的首席科学家，国家自然科学基金医学部咨询专家组成员，军事医学科学院国家生物医学分析中心主任、蛋白质组学国家重点实验室副主任。

主要从事炎症与肿瘤发生的研究，揭示了炎症诱发肿瘤过程的系列关键分子事件，特别是在炎症所致细胞周期紊乱和肿瘤耐药的机制方面做出了原创性发现，为干预“炎症诱发肿瘤”的进程提供了理论基础。近年来先后获得“何梁何利”奖、谈家桢生命科学成就奖、军队杰出专业技术人才奖、军队科技领军人才奖，国家自然科学二等奖等。

夏晴

军事医学科学院 副研究员 研究生导师
国家生物医学分析中心细胞生物学实验室 副主任

主要从事肿瘤发生机制研究，包括细胞周期调控及其功能异常在肿瘤发生中的作用、炎症诱发肿瘤的调控机制和靶标研究等。近年来在J B C、J Proteome Res、BMC Medical Genomics、JMCC、EMBO J、PNAS、 Nature Cell Biology等杂志上发表论文30余篇。相关研究成果获北京市科学技术一等奖和二等奖各1项。先后主持国家自然科学基金、国家科技支撑计划、转基因重大专项等多项课题。

原文摘要：

SUMOylated NKAP is essential for chromosome alignment by anchoring CENP-E to kinetochores

Chromosome alignment is required for accurate chromosome segregation. Chromosome misalignment can result in genomic instability and tumorigenesis. Here, we show that NF-κB activating protein (NKAP) is critical for chromosome alignment through anchoring CENP-E to kinetochores. NKAP knockdown causes chromosome misalignment and prometaphase arrest in human cells. NKAP dynamically localizes to kinetochores, and is required for CENP-E kinetochore localization. NKAP is SUMOylated predominantly in mitosis and the SUMOylation is needed for NKAP to bind CENP-E. A SUMOylation-deficient mutant of NKAP cannot support the localization of CENP-E on kinetochores or proper chromosome alignment. Moreover, Bub3 recruits NKAP to stabilize the binding of CENP-E to BubR1 at kinetochores. Importantly, loss of NKAP expression causes aneuploidy in cultured cells, and is observed in human soft tissue sarcomas. These findings indicate that NKAP is a novel and key regulator of mitosis, and its dysregulation might contribute to tumorigenesis by causing chromosomal instability.