裴端卿、刘兴国EMBO最新发现重编程新型因子

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2016年10月18日 来源:生物通

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  中科院广州生物医药与健康研究院的研究人员筛选并鉴定出染色质松散因子Gadd45a能显著提高重编程效率,这一发现不仅揭示了重编程早期的异染色质变化规律,筛选到新型因子,还建立了筛选染色质松散因子的平台,能广泛应用于细胞命运转换中。

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生物通报道:来自中科院广州生物医药与健康研究院的研究人员发现染色质松散因子Gadd45a能显著提高重编程效率,这一发现不仅揭示了重编程早期的异染色质变化规律,筛选到新型因子,还建立了筛选染色质松散因子的平台,能广泛应用于细胞命运转换中。

这一研究成果公布在EMBO Reports杂志在线版上,领导这一研究的是广州生物医药与健康研究院裴端卿和刘兴国两位研究员。其他研究人员包括中科院上海生命科学院的徐国良院士,及德国马普分子生物医学研究所的Hans Schöler。

染色质分为常染色质和异染色质,前者处于伸展状态,有转录活性,后者处于聚缩状态,无转录活性,两者的相互转换在细胞命运转变的关键。多能干细胞与体细胞相比,染色质更加开放,异染色质更少。体细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSC)的过程必然在染色质水平发生显著重塑,但是这一过程的规律知之甚少。

在这篇文章中,研究人员开发了活细胞内实时精确定量常染色质和异染色质的松散性的成像方法,通过红色荧光(HP1a-mCherry)用于区分常异染色质,绿色荧光(H1-GFP)的FRAP用于定量外周组蛋白的活跃程度,从而分别定量分析常异染色质的松散性。他们将这一成像方法实时应用于体细胞重编程中,发现在体细胞重编程早期,只有异染色质显著变松散,常染色质没有明显变化。

进一步研究人员应用这一方法用来筛选染色质松散因子,从而开发出新的更高效的重编程方法。筛选并鉴定出Gadd45家族蛋白,可以显著地打开染色质,还能极大地提高重编程效率。

同时通过机理研究,他们还发现Gadd45a蛋白是通过和核心组蛋白相互作用而解离组蛋白与DNA的结合,从而打开异染色质。重编程三因子的靶基因大多处于异染色质,这就像三因子要到目的地去,却被重重关隘所阻碍,而三因子能否到目的地调动靶基因,决定着细胞能否获得多能性。Gadd45a能打开“雄关漫道真如铁”的异染色质,使三因子可以轻松的“而今迈步从头越”,结合靶基因,并提高多能性基因的表达。

这项研究建立针对常异染色质的光漂白后荧光恢复(FRAP)技术,发现重编程早期异染色质变松散而常染色质无明显变化,并筛选鉴定出染色质松散因子Gadd45a能显著提高重编程效率,并阐明了Gadd45a的作用机理。这一发现不仅揭示了重编程早期的异染色质变化规律,筛选到新型因子,还建立了筛选染色质松散因子的平台,能广泛应用于细胞命运转换中。

研究建立的精确定量常异染色质松散性的成像方法,可以广泛应用于多种细胞多种细胞命运转换中,不仅能揭示细胞命运转换过程中染色质的变化规律,还能开发出新角度的细胞命运转换技术。

作者简介:

裴端卿
研究领域:
•蛋白质在正常与癌细胞里的运送机制
•EGFR的信号传导机制与肺癌
•干细胞的重编程及全能性调控机制
•诱导多能干细胞(iPS)
获奖及荣誉:

•1985 CUSBEA(China-United States Biochemistry and Molecular Biology Examination and Application Program)吴瑞项目奖学金
•1994 密西根大学医学中心内科学部,研究奖
•1997 Arthritis基金会MN分会,Feltl奖金
•1997 National Institutes of Health FIRST Award
•2000 Arthritis基金会,Ziegler研究奖
•2000 National Institutes of Health,Shannon Award
•2002 American Lung Association, Career Investigator Award.
•2002 中华人民共和国教育部长江学者奖励计划
•2007 国家人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选
•2007 国家自然科学基金杰出青年基金获得者
•2008 中国科学院“百人计划”
•2008 政府特殊津贴
•2009 广东省科学技术奖一等奖
•2013 广州市科学技术一等奖
•2013 国家自然科学二等奖
•2014 广东省科学技术奖一等奖
•2015 被评为"2015年度十大科技创新人物" 

刘兴国
研究领域:
·干细胞命运调控中的核与线粒体等细胞器重塑
·人类线粒体疾病的病理与干细胞治疗
 
获奖及荣誉:
•国家自然科学优秀青年基金
•2016年干细胞青年研究员奖
•广东省特支计划-科技创新“领军人才”
•首届广东省自然科学杰出青年基金获得者
•广东省特支计划-科技创新“青年拔尖人才”
•中国科学院“百人计划”择优支持
•"2011 Young Bioenergeticist award" 国际生物物理学会


原文摘要:

Gadd45a is a heterochromatin relaxer that enhances iPS cell generation

Reprogramming of somatic cells to induced pluripotent stem cells rewrites the code of cell fate at the chromatin level. Yet, little is known about this process physically. Here, we describe a fluorescence recovery after photobleaching method to assess the dynamics of heterochromatin/euchromatin and show significant heterochromatin loosening at the initial stage of reprogramming. We identify growth arrest and DNA damage‐inducible protein a (Gadd45a) as a chromatin relaxer in mouse embryonic fibroblasts, which also enhances somatic cell reprogramming efficiency. We show that residue glycine 39 (G39) in Gadd45a is essential for interacting with core histones, opening chromatin and enhancing reprogramming. We further demonstrate that Gadd45a destabilizes histone–DNA interactions and facilitates the binding of Yamanaka factors to their targets for activation. Our study provides a method to screen factors that impact on chromatin structure in live cells, and identifies Gadd45a as a chromatin relaxer.


 
 

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