Nature子刊首次报道表观遗传与癌症存活的关联：5hmC的又一关键作用

　　

——研究人员发现了胶质母细胞瘤基因组中的一种DNA缺陷，这种缺陷与癌症患者存活率密切相关。

生物通报道：美国达特茅斯学院Norris Cotton癌症中心的研究人员利用先进的分子生物学和统计学方法，发现了两种不同DNA修饰在胶质母细胞瘤（GBM）组织中重要作用，其中一种特殊的修饰形式：5hmC，与癌症患者存活率密切相关。

这一研究成果公布在11月21日Nature Communications杂志上，领导这一研究的是达特茅斯学院Brock Christensen博士，他与其他同事打破了原有局限，通过对多个DNA修饰的分析，获得了这一重要的发现。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma ,GBM）是颅内常见的恶性肿瘤之一，有报道称占颅内肿瘤的10.2%，仅次于星形胶质细胞瘤而居第二位。胶质母细胞瘤恶性程度高，术后易复发，一般常在8个月之内，生存时间平均1年，个别可达2年，是危害人类健康的重要疾病之一。

GBM一种重要的分子特征就是出现了错误的表观调控，表观基因组学指的就是指导基因关闭或开启的DNA修饰，科学家们发现一些表观缺陷会引发癌症，而且目前预测脑癌患者预后的方法也是基于表观肿瘤亚型。然而，表观基因组学十分复杂，而且目前仍然缺乏关于胶质母细胞瘤中的表观遗传标志。

在这篇文章中，Christensen等人在一组30个胶质母细胞瘤样品中，分析了包括5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）在内的多个DNA修饰，“健康个体与疾病患者体内不同DNA修饰详细功能，引发了大家的关注。在这篇文章中，我们揭示了胶质母细胞瘤中特殊的DNA 5mC和5hmC模式，以及基因组中被称为‘增强子’的分子开关的特殊特征。而且更重要的是，我们发现 5hmC 与患者存活率之间的重要关系，”Christensen说。

之前的技术局限性限制了研究人员，无法同时高分辨率分析癌症基因组中的5mC 和5hmC 水平。这项新研究利用先进的分子生物学和统计学方法，比如他们的Discovery Computing Cluster 和 Nano String nCounter，分析了基因组关键区域中的DNA修饰水平。

“结合这些方法，我们发现了表观基因组对癌症的更多影响，以及5hmC不同的功能作用，”Christensen说。

这是第一次在胶质母细胞瘤基因组中发现5hmC的作用，以及5hmC与癌症患者存活率之间的关联。展望未来，这些结果指出表观基因组学将在脑癌未来预后与治疗方法发挥更大的作用。

此外，5hmC也在肾癌中扮演了重要角色：中科院北京基因组研究所、北京大学、武汉大学等机构的研究人员证实，在肾癌中5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)丧失与基因体（gene body）高度甲基化有关。

研究人员通过以单核苷酸分辨率同时分析真实的5mC和5hmC水平，证实相比匹配的正常组织，肾癌中没有5mC的全面丧失。与之相反，5hmC在几乎所有肾肿瘤组织中全面丧失。肿瘤组织5hmC水平是肾癌一个独立的预后标记物，5hmC水平降低与总生存期缩短有关。此外，他们证实相比于正常组织，肿瘤中5hmC丧失尤其是与基因体区域高度甲基化有关联。令人惊讶地是，基因体高度甲基化与一些肿瘤相关基因沉默显著相关。在肾癌中IDH1下调被确认为是5hmC丧失的一个潜在机制。恢复5hmC水平可以削弱肿瘤细胞的侵袭能力，抑制肿瘤动物模型中的肿瘤生长。中科院、北大Cell Research发布癌症表观遗传重要发现

（生物通：张迪）

原文摘要：

5-Hydroxymethylcytosine localizes to enhancer elements and is associated with survival in glioblastoma patients

Glioblastomas exhibit widespread molecular alterations including a highly distorted epigenome. Here, we resolve genome-wide 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine in glioblastoma through parallel processing of DNA with bisulfite and oxidative bisulfite treatments. We apply a statistical algorithm to estimate 5-methylcytosine, 5-hydroxymethylcytosine and unmethylated proportions from methylation array data. We show that 5-hydroxymethylcytosine is depleted in glioblastoma compared with prefrontal cortex tissue. In addition, the genomic localization of 5-hydroxymethylcytosine in glioblastoma is associated with features of dynamic cell-identity regulation such as tissue-specific transcription and super-enhancers. Annotation of 5-hydroxymethylcytosine genomic distribution reveal significant associations with RNA regulatory processes, immune function, stem cell maintenance and binding sites of transcription factors that drive cellular proliferation. In addition, model-based clustering results indicate that patients with low-5-hydroxymethylcytosine patterns have significantly poorer overall survival. Our results demonstrate that 5-hydroxymethylcytosine patterns are strongly related with transcription, localizes to disease-critical genes and are associated with patient prognosis.