上海交大,中科院Nature子刊发现miRNA在癌细胞侵袭中的新作用

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2016年12月27日 来源:上海交通大学

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  研究发现TGFβ可以促进肿瘤细胞miR-182的转录,而miR-182通过靶向抑制SMAD7的翻译从而阻断对TGFβ的负反馈调节,引起肿瘤细胞TGFβ的持续增强,促进TGFβ引起的癌细胞上皮-间充质转化及肿瘤侵袭,以及在骨中肿瘤-破骨细胞的互作和骨转移灶形成。

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 12月20日,国际知名学术期刊Nature Communications发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所胡国宏题为“MicroRNA-182 Targets SMAD7 to Potentiate TGFβ-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Metastasis of Cancer Cells”的最新研究成果。博士研究生余静宜,雷蓉等在胡国宏研究员的指导下,揭示了microRNA-182 (miR-182)在肿瘤细胞对TGFβ应答过程中的调控作用。

  转化生长因子(TGFβ)在生物发育过程中有非常重要的作用,而在肿瘤转移中,TGFβ引起肿瘤细胞的上皮-间充质转化和侵袭转移。尤其是在乳腺癌的骨转移中,TGFβ信号介导了癌细胞与骨微环境的相互作用,癌细胞中TGFβ信号的持续过度激活对转移灶的形成非常关键。在正常细胞中,细胞可通过激活抑制性SMAD蛋白SMAD7实现对TGFβ的负反馈调节,但在癌细胞中可能存在着这种负反馈调节的失控,而这种失控可能是肿瘤进展和转移的重要特点。因此,揭示肿瘤细胞对应答TGFβ过程中的调控机制的研究显得十分重要。

  博士研究生余静宜、雷蓉等研究发现TGFβ可以促进肿瘤细胞miR-182的转录,而miR-182通过靶向抑制SMAD7的翻译从而阻断对TGFβ的负反馈调节,引起肿瘤细胞TGFβ的持续增强,促进TGFβ引起的癌细胞上皮-间充质转化及肿瘤侵袭,以及在骨中肿瘤-破骨细胞的互作和骨转移灶形成。

  该研究发现了肿瘤骨转移过程中重要的调控因子miR-182,确定了miR-182通过抑制靶基因SMAD7促进肿瘤细胞对TGFβ的响应,进一步阐明了肿瘤转移过程中关键的TGFβ信号通路的调控机制,也提示了miR-182有可能成为临床上解决肿瘤转移的一个新的重要靶点。

  此项课题研究获得国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和上海市科委的资助。(健康所)

 

    TGFβ可以促进肿瘤细胞miR-182的转录,而miR-182通过靶向抑制SMAD7的翻译阻断对TGFβ的负反馈调节,引起肿瘤细胞TGFβ的持续增强,促进TGFβ引起的癌细胞上皮-间充质转化及肿瘤侵袭,以及在骨中肿瘤-破骨细胞的互作和骨转移灶形成。

原文摘要:

MicroRNA-182 targets SMAD7 to potentiate TGFβ-induced epithelial-mesenchymal transition and metastasis of cancer cells

The transforming growth factor β (TGFβ) pathway plays critical roles during cancer cell epithelial-mesenchymal transition (EMT) and metastasis. SMAD7 is both a transcriptional target and a negative regulator of TGFβ signalling, thus mediating a negative feedback loop that may potentially restrain TGFβ responses of cancer cells. Here, however, we show that TGFβ treatment induces SMAD7 transcription but not its protein level in a panel of cancer cells. Mechanistic studies reveal that TGFβ activates the expression of microRNA-182 (miR-182), which suppresses SMAD7 protein. miR-182 silencing leads to SMAD7 upregulation on TGFβ treatment and prevents TGFβ-induced EMT and invasion of cancer cells. Overexpression of miR-182 promotes breast tumour invasion and TGFβ-induced osteoclastogenesis for bone metastasis. Furthermore, miR-182 expression inversely correlates with SMAD7 protein in human tumour samples. Therefore, our data reveal the miR-182-mediated disruption of TGFβ self-restraint and provide a mechanism to explain the unleashed TGFβ responses in metastatic cancer cells.

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