姜永辉教授Nature Medicine发表新成果：激活沉默的基因

近年来肥胖儿童不断增多，但是可能很多父母亲不知道，肥胖不一定是由于食量大，缺少锻炼引发的，有一些罕见病也会引发肥胖，比如Prader-Willi综合征，近期来自杜克大学等处的一组研究人员发现激活沉默基因的药物能促进Prader-Willi综合征小鼠模型的存活和生长发育。

　　生物通报道：近年来肥胖儿童不断增多，但是可能很多父母亲不知道，肥胖不一定是由于食量大，缺少锻炼引发的，有一些罕见病也会引发肥胖，比如Prader-Willi综合征，这种疾病又称为小胖维利综合征，在1956年首先由Prader和Willi报道并命名的，出生发病率估计为1/25000，平均死亡率3%左右，是公认的最常见的染色体微缺失综合征之一，这种遗传学疾病不仅会引发身体，智力行为和精神症状，而且还会危及肥胖儿童的生命。

近期来自杜克大学等处的一组研究人员发现激活沉默基因的药物能促进Prader-Willi综合征小鼠模型的存活和生长发育。这一研究成果公布在12月26日的Nature Medicine杂志上，文章的通讯作者是杜克大学的姜永辉教授，以及北卡罗来纳州大学教堂山分校的Bryan L Roth。姜教授早年毕业于上海医科大学，后进入贝勒医学院进修，入选了《美籍华人名人录》，是美国著名的华裔医学专家，美国人类遗传学会会员等，现为中国卫生部、上海复旦大学医学院客座教授。

我们人体的遗传信息来自于母亲和父亲的染色体，Prader-Willi综合征（PWS）与15号染色体上的q11-13片段印迹的缺失有关。在正常情况下，母本染色体这一区域的基因是休眠沉默的，而父本染色体上的缺失激活的，PWS患者却出现了两个染色体区域都是失活或者缺失的，因此无法健康长大，并且代谢和摄食方面出现问题，等长大以后又变成了强迫性暴食者。

在这项研究中，研究人员发现两种药物：UNC0638 和 UNC0642 能够激活PWS患者细胞中母本PWS基因，研究靶向的是母本基因，因为这与父本基因不同，PWS患者始终可以用到。之后姜教授等人在PWS小鼠模型中检验了 UNC0642 ，这一药物相对于第一种药物会出现更多有利的药理特征。

结果研究人员发现实验药物能激活母本PWS基因，这些得到治疗的小鼠也从原来的生长缓慢，变得健康了起来，生长情况和体重也比患病小鼠有了好转，存活率提高了15%，且没有出现严重的副作用。

通过进一步的机制分析，研究人员发现UNC0638 和 UNC0642的作用是通过抑制一种叫做 G9a 的蛋白活性，这种蛋白与其它蛋白能紧紧缠绕着染色体中的母本基因。G9a在表观遗传学研究中也占据了重要的位置，此前曾有研究表明，G9a作为体内主要的H3第9位赖氨酸双甲基化酶，能够在体外催化H3第27位赖氨酸的甲基化反应。NIBS的朱冰研究组发现G9a以及它的同源蛋白GLP能够在体外催化核小体上H3第27位赖氨酸的单甲基化和双甲基化反应。而且通过免疫印迹以及质谱方法，他们发现在G9a缺失的ES细胞系中, H3第27位赖氨酸的单甲基化水平明显降低。这进一步证明了G9a不仅是一个H3第9位赖氨酸甲基化酶，同时也能对体内H3第27位赖氨酸的甲基化做出贡献。

总的来说，这项最新研究表明这种类型的治疗未来也许能用于治疗PWS，不过研究人员还将进一步评估这些药物对其它疾病症状的作用，比如强迫性暴食及肥胖等。

（生物通：张迪）

作者简介：

姜永辉博士，现为美国杜克大学（Duke University）医学院儿科学助理教授。姜博士是衢江区上方镇人，毕业于上海医科大学，分配到国家卫生部工作，后在美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）获得Ph. D，并接受了儿科住院医师的培训。目前已经在BMC Genomics、Am J Med Genet、Neuron等国际知名学术期刊上发表了多篇科研成果。姜永辉博士被列入《美籍华人名人录》，是美国著名的华裔医学专家，美国人类遗传学会会员、美国儿科学会会员、美国医学遗传学会会员、美国杜克大学医学院研究员。现为中国卫生部、上海复旦大学医学院客座教授。

原文摘要：

Targeting the histone methyltransferase G9a activates imprinted genes and improves survival of a mouse model of Prader–Willi syndrome

Prader–Willi syndrome (PWS) is an imprinting disorder caused by a deficiency of paternally expressed gene(s) in the 15q11–q13 chromosomal region. The regulation of imprinted gene expression in this region is coordinated by an imprinting center (PWS-IC). In individuals with PWS, genes responsible for PWS on the maternal chromosome are present, but repressed epigenetically, which provides an opportunity for the use of epigenetic therapy to restore expression from the maternal copies of PWS-associated genes. Through a high-content screen (HCS) of >9,000 small molecules, we discovered that UNC0638 and UNC0642—two selective inhibitors of euchromatic histone lysine N-methyltransferase-2 (EHMT2, also known as G9a)—activated the maternal (m) copy of candidate genes underlying PWS, including the SnoRNA cluster SNORD116, in cells from humans with PWS and also from a mouse model of PWS carrying a paternal (p) deletion from small nuclear ribonucleoprotein N (Snrpn (S)) to ubiquitin protein ligase E3A (Ube3a (U)) (mouse model referred to hereafter as m+/pΔS−U). Both UNC0642 and UNC0638 caused a selective reduction of the dimethylation of histone H3 lysine 9 (H3K9me2) at PWS-IC, without changing DNA methylation, when analyzed by bisulfite genomic sequencing. This indicates that histone modification is essential for the imprinting of candidate genes underlying PWS. UNC0642 displayed therapeutic effects in the PWS mouse model by improving the survival and the growth of m+/pΔS−U newborn pups. This study provides the first proof of principle for an epigenetics-based therapy for PWS.