王红阳院士《Hepatology》发表肝细胞癌研究新成果

【字体: 时间:2016年12月30日 来源:生物通

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  肝细胞癌(HCC)患者,迫切需要可以确定预后的潜在生物标志物以及靶向治疗。为了满足这种需求,来自第二军医大学东方肝胆外科医院、复旦大学和中科院上海生命科学研究院的研究人员,在转录组和蛋白质组水平上进行了筛选,以确定与肝癌发生和进展相关的功能性基因。他们的研究结果发表在12月27日的《Hepatology》杂志。

  

生物通报道:肝细胞癌(HCC)患者,迫切需要可以确定预后的潜在生物标志物以及靶向治疗。为了满足这种需求,来自第二军医大学东方肝胆外科医院、复旦大学和中科院上海生命科学研究院的研究人员,在转录组和蛋白质组水平上进行了筛选,以确定与肝癌发生和进展相关的功能性基因。他们的研究结果发表在12月27日的《Hepatology》杂志。

第二军医大学东方肝胆外科医院的王红阳院士、周伟平教授和复旦大学的刘雷博士,是本文共同通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究,对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。王林辉教授在泌尿系肿瘤的诊治特别是肾癌的诊治等方面有一定造诣,近5年来,以通讯作者或第一作者(含共同)发表SCI论文27篇。(延伸阅读:王红阳院士Hepatology解析肝癌患者中红细胞增多症的分子机制王红阳院士权威期刊连发四项癌症新成果王红阳院士Journal of Hepatology发表肝癌神经调控新成果

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三个最常见的原因。在过去的十年中,HCC的治疗已经发生了持续演变,使用肝切除、肝移植、局部疗法,可以有效地管理患者。另外,基于分子标记的癌症分类,可以有效地预测复发和转移,这提高了医生和患者选择合适治疗方案的能力,从而达到更好的预后。然而,HCC患者的预后仍然不佳,因为肝癌术后复发和转移率仍然很高。因此,确定可用来预测HCC进展的更可靠的生物标志物,增加我们对于其进展机制的了解,将有助于开发更好的肿瘤治疗方案,并延长肝癌患者的生存期。

最近,有研究报道肿瘤组织中发生了代谢改变。一些HCC研究的结果表明,代谢功能障碍有助于HCC的形成及其发展。目前,有综述指出,ALDH2表达的差异可能导致人类的多种疾病,包括心血管疾病、糖尿病、癌症。此外,ALDH2的基因多态性可改变对于乙醇摄入的敏感性,以及酒精中毒、酒精性并发症的风险。并且,ALDH2可能具有应对酗酒和其他心肌损伤的重要治疗潜力。然而,ALDH2在肝癌发病中的作用仍有争议,而且,ALDH2的表达在肝癌组织中的潜在作用,在很大程度上仍然是未知的。

在目前这项研究中,研究人员将ALDH2确定为进一步研究的感兴趣的基因。在mRNA和蛋白水平上,肿瘤组织中的ALDH2水平明显低于正常组织,在表现出迁移能力增加的组织中,它们甚至更低。临床相关性研究表明,ALDH2与生存期以及多个迁移相关的临床病理特征相关,包括存在转移和门静脉癌栓。ALDH2过表达或敲除的结果表明,该基因可在体内外抑制迁移和侵袭。研究人员还发现,ALDH2基因可通过调节乙醛水平改变细胞的氧化还原状态,并且它进一步激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信号通路。

研究人员得出结论:ALDH2水平下降可能表明HCC患者的预后较差,迫使ALDH2在肝癌细胞中表达,可体外抑制它们的侵袭性行为,在小鼠中主要通过调节ALDH2-acetaldehyde-redox-AMPK轴的活动。因此,识别ALDH2在HCC中的表达水平,可能是一种有用的策略,用于分类HCC患者,并开发潜在的治疗策略,特异性地靶定转移性HCC。

(生物通:王英)

注:周伟平,男,主任医师、教授、肝外三科科主任、博士生导师,专业技术三级。从医29年,擅长肝脏良恶性肿瘤疾病的手术治疗,尤其是临近大血管的肿瘤切除。获军队医疗成果一等奖1项,其它科技成果奖1项;获上海市第七届“银蛇奖”。

刘雷,博士,复旦大学生物医学研究院PI。1988年毕业于北京大学生物系获遗传学学士学位,1991年毕业于中国科学院发育生物学研究所获发育生物学硕士学位,后赴美留学,1997年毕业于美国康涅狄格大学,获细胞生物学博士学位。毕业后在美国康涅狄格大学计算机系继续博士后工作。1999年受聘于美国伊利诺伊大学组建生物信息学实验室,并担任第一任主任。2007年回国,入选中国科学院“****”和上海市“浦江人才计划”。

生物通推荐原文摘要:
Aldehyde Dehydrogenase-2 (ALDH2) Opposes HCC Progression By Regulating AMPK Signaling
Abstract:Potential biomarkers that can be used to determine prognosis and perform targeted therapies are urgently needed to treat patients with hepatocellular carcinoma (HCC). To meet this need, we performed a screen to identify functional genes associated with hepatocellular carcinogenesis and its progression at the transcriptome and proteome levels. We identified Aldehyde Dedydrogenase-2 (ALDH2) as a gene of interest for further study. ALDH2 levels were significantly lower at the mRNA and protein level in tumor tissues than in normal tissues, and they were even lower in tissues that exhibited increased migratory capacity. A study of clinical associations showed that ALDH2 is correlated with survival and multiple migration-associated clinicopathological traits including the presence of metastasis and portal vein tumor thrombus. The result of overexpressing or knocking down ALDH2 showed that this gene inhibited migration and invasion both in vivo and in vitro. We also found that ALDH2 altered the redox status of cells by regulating acetaldehyde levels and that it further activated the AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway. CONCLUSIONS: Decreased levels of ALDH2 may indicate a poor prognosis in HCC patients, and forcing the expression of ALDH2 in HCC cells inhibited their aggressive behavior in vitro and in mice largely by modulating the activity of the ALDH2-acetaldehyde-redox-AMPK axis. Therefore, identifying ALDH2 expression levels in HCC might be a useful strategy for classifying HCC patients and for developing potential therapeutic strategies that specifically target metastatic HCC.

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