何川教授Nature阐析新型RNA修饰

　　

生物通报道  来自美国芝加哥大学、以色列特拉维夫大学等处的研究人员，在新研究中描绘出了真核细胞信使RNA(mRNA)中动态的N1甲基腺苷(N1 methyladenosine,m1A)甲基化组。这一研究成果发布在2月10日的《自然》(Nature)杂志上。

芝加哥大学的何川（Chuan He）教授和Dan Dominissini，及以色列特拉维夫大学的Gideon Rechavi博士是这篇论文的共同通讯作者。

一些动态的、可逆的RNA修饰在转录后水平上调控了基因表达。一个值得注意的例子就是N6甲基腺苷(N6 methyladenosine,m6A)。尽管40年前科学家们就发现了m6A是真核生物转录组丰富的组成部分，却直到最近才揭示出其广泛地影响了mRNA的定位、稳定、翻译及剪接。

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在这篇Nature文章中，研究人员报告了一种新的mRNA修饰：m1A，其存在于从酵母到哺乳动物的真核细胞中成千上万不同基因的转录本上，估计在人类中的平均转录物化学计量为20%。利用新开发的测序技术，研究人员证实m1A富集于第一个剪接位点上游起始密码子的周围：其倾向于修饰翻译起始位点周围一些更加结构化的区域，其可以对生理条件做出动态响应，并与蛋白质生成呈正相关。这些独特的特征高度保守地存在于小鼠与人类细胞中，有力地表明m1A发挥功能促进了甲基化的mRNA翻译。

何川教授主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰，尤其是5hmC和m6A等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature，Science等国际权威学术期刊发表了150余篇论文。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项，并当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。

2015年6月，何川教授领导研究人员揭示出了重要的RNA表观遗传修饰——N6-甲基腺嘌呤(m6A) 的一个新功能：调控了信使RNA（mRNA）的翻译效率。这一突破性的研究发现发布在Cell杂志上（何川教授Cell阐析神秘的RNA表观遗传修饰）。

2015年11月，何川教授与中国科学院上海药物研究所蒋华良课题组、艾默里大学陈靖课题组多位研究人员组成合作团队，综合采用理论模拟以及化学生物学和药理学实验验证策略，首次发现了铜伴侣蛋白的小分子抑制剂。该抑制剂可同时靶向两种铜伴侣蛋白Atox1和CCS，选择性调控铜离子转运，从而选择性地抑制肿瘤细胞增殖，且在多种动物实验中表现出良好的抗肿瘤活性。该研究成果在线发表于Nature Chemistry 杂志(蒋华良，何川等科学家Nature子刊解析抗肿瘤机制 )。

近日，何川教授还在Cell新子刊Cell Chemical Biology上发表文章，全面探讨了与基因表达调控有关的多种核酸修饰。何川教授对核酸修饰领域的发展史进行概述，着重介绍了核酸修饰鉴定和功能探索中取得的最新进展。文章覆盖了许多在生物系统中起重要调控作用的核酸修饰，包括DNA上的5mC及其衍生品、6mA，mRNA和长非编码RNA上的m6A、假尿嘧啶（Ψ）和m5C。此外，文章还简单阐述了其他非编码RNA（比如tRNA、miRNA和snRNA）上的修饰(何川教授全面解读核酸上的那些修饰 )。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The dynamic N1-methyladenosine methylome in eukaryotic messenger RNA

Gene expression can be regulated post-transcriptionally through dynamic and reversible RNA modifications. A recent noteworthy example is N6-methyladenosine (m6A), which affects messenger RNA (mRNA) localization, stability, translation and splicing. Here we report on a new mRNA modification, N1-methyladenosine (m1A), that occurs on thousands of different gene transcripts in eukaryotic cells, from yeast to mammals, at an estimated average transcript stoichiometry of 20% in humans. Employing newly developed sequencing approaches, we show that m1A is enriched around the start codon upstream of the first splice site: it preferentially decorates more structured regions around canonical and alternative translation initiation sites, is dynamic in response to physiological conditions, and correlates positively with protein production. These unique features are highly conserved in mouse and human cells, strongly indicating a functional role for m1A in promoting translation of methylated mRNA.

作者简介：

何川

现为芝加哥大学化学系教授、生物物理动态研究所主任。他的研究工作涉及化学、化学生物学、微生物学、生物无机化学、细胞生物学和结构生物学等广泛领域。近年来主要专注于表观遗传学方面的研究，为“RNA表观遗传学”这个全新研究领域的发起人之一，发现了首个去除RNA修饰的蛋白酶，并开发了DNA表观遗传学中DNA修饰碱基5-羟甲基胞嘧啶和5-醛基胞嘧啶等的检测和测序方法，在表观遗传学研究上具有突出的贡献。已经发表151篇SCI学术论文，包括Nature、Science、Cell。迄今为止，在Nature，Science，JACS，Angew. Chem，Mol. Microbiol等国际权威学术期刊发表论文140余篇。何川曾荣获诸多荣誉：2003年获得美国塞尔学者奖和研究创新奖；2004年获得美国癌症研究青年科学家奖和凯克基金会医学研究杰出青年学者奖；2005年获得斯隆研究奖和贝克曼青年科学家奖；2006年获得“Camille Dreyfus”学者奖；07年获得CACPA杰出青年奖；08年获巴勒斯维尔康基金传染病致病机理研究奖；2010年获美国化学学会Akron Section奖和2010年获国际生物无机化学学会的Early Career奖。