上海交大Cell子刊：父亲压力大影响后代健康

　　

生物通报道  来自上海交通大学医学院的研究人员证实，相比于无压力的小鼠，心理性应激状态下的小鼠爸爸所生的后代更有可能出现高血糖。在发表于2月18日《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上的一项研究中，研究人员将这种差异与遭受压力的父亲精子中发生的一种表观遗传改变联系起来——他们可以通过阻断父亲的应激激素来阻止这种改变。

上海交通大学医学院的内分泌学家李小英（Xiaoying Li）教授及陈学进（Xuejin Chen）研究员是这篇论文的共同通讯作者。李小英教授主要从事糖尿病发病机制和性腺疾病研究。陈学进研究员则主要从事动物胚胎干细胞、动物克隆和转基因等研究。

近年来大量的流行病学研究表明心理压力影响人体健康。来自西班牙的研究人员发现，工作压力大可以改变身体处理脂肪的方式，导致高胆固醇和致命性的心脏病（工作压力大，胆固醇高 ）。美国俄亥俄州立大学的研究人员发现，压力太大会导致女性不孕不育的风险增加一倍（有压力加倍女性不孕风险 ）。此外，还有研究指出身体的任何变化都可能都是压力造成的，压力可造成身体细胞的过早衰老（压力越大，老的越快 ）。在这项新研究中，上海交大的研究人员想知道压力所产生的影响是否能跨代传递。

他们首先在两周的时间内每天将雄性小鼠关在塑料管中两小时来诱导压力，由此导致这些动物血糖水平增高，体重增加缓慢，血液中压力激素糖皮质激素的水平增高。随后，再让这些小鼠与未被禁锢的雌性小鼠交配，证实它们的后代血糖水平比正常小鼠的后代要高。“父亲的心理压力可导致后代小鼠高血糖，”李小英说。

进一步的机制研究揭示血糖增高的根源在于一个叫做Sfmbt2的基因。当雄性小鼠每天被禁锢在塑料管中时，飙升的糖皮质激素导致精子中Sfmbt2基因的甲基化水平增高。这些表观遗传标记不会影响DNA，但却控制了Sfmbt2和一种相关microRNA（内含子microRNA-466b-3p）的表达方式。

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这种在遭受压力的父亲体内发生的表观遗传改变也出现在后代的肝脏中。由Sfmbt2内含子编码的microRNA-466b-3p帮助调控了一种叫做PEPCK的酶，后者控制了肝脏中的糖生成。但在哺乳动物生殖之时，母亲卵子中的Sfmbt2会被关闭，这意味着从父亲精子处继承的Sfmbt2拷贝才具有功能。当这一唯一的功能性Sfmbt2基因携带着这些表观遗传标记时，内含子microRNA-466b-3p被沉默，无法像平常那样监控PEPCK。随后这些小鼠的后代肝脏中会生成过多的PEPCK，导致它们的血糖升高。

陈学进说：“压力可通过糖皮质激素进行这样的表观遗传重编程是非常令人震惊的。”

好消息是，通过了解相关的机制，研究人员可以阻断糖皮质激素对小鼠父亲精子的这种影响。他们将一种抑制糖皮质激素效应的小分子注入到雄性小鼠体内，阻止了Sfmbt2基因过度甲基化。李小英说：“我们的研究有可能会在未来通过成果转化，促使开发出针对人类高血糖的新疗法。”

越来越多的研究证实，父亲的生活经历可以通过遗传密码以外的方式传递给后代。来自瑞典和德国的研究人员证实在交配之前的仅1天或2天内增加雄性果蝇饮食中的糖，所引起的一些改变可影响胚胎中的基因表达由此导致它们的后代肥胖（Cell新文章：父亲饮食的重大影响 ）。另外，近期Science杂志上的两项研究还证实父亲的饮食会改变精子的RNA，进而影响后代的基因调控（两篇Science：父亲饮食会通过精子RNA影响后代 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Cell Metabolism, Wu, Lu, and Jiao et al.: “Paternal Psychological Stress Reprograms Hepatic Gluconeogenesis in Offspring” http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.01.014

作者简介：

李小英

男，博士生导师。上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 教授、主任医师；上海市内分泌代谢病研究所副所长。上海市优秀学科带头人。兼中华医学会糖尿病学分会委员，上海市糖尿病学会副主任委员。 《Journal of Diabetes》杂志副主编，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委。1983年毕业于衡阳医学院，获学士学位；1997年毕业于第三军医大学，获硕士学位；1996年毕业于上海第二医科大学，获博士学位。1998-2003年先后在美国Baylor医学院、加拿大McGill大学和UBC大学做博士后研究。主要从事糖尿病发病机制和性腺疾病研究。发表SCI论文58篇，撰写专著3部。

陈学进

男，汉族，1960年2出生；1996年9月至1999年7月在中国农业大学获博士学位；1999年7月至2001年3月在中国科学院发育生物学研究所从事博士后、1989年2月至1990年3月在美国科罗拉多州立大学访问学者。现任上海交通大学医学院实验动物科学部主任， 研究员；兼任中国畜牧兽医学会动物繁殖学会常务理事、中国奶业协会奶牛繁殖学会理事、上海市畜牧兽医学会理事和上海市实验动物学会副理事长。 主要从事动物胚胎干细胞、动物克隆和转基因等研究。