中科院Nature Immunology发表免疫新成果

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所的研究人员证实，在抗病毒免疫中DNA感受器cGAS谷氨酰化（glutamylation)调控了它的结合与合成酶活性。这一研究发现发布在2月1日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

中科院生物物理研究所的范祖森（Zusen Fan）研究员和田勇（Yong Tian）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

范祖森研究员的主要研究方向为免疫细胞谱系建立的信号转导、抗肿瘤免疫机制、肿瘤干细胞鉴定及干预机制、肿瘤新靶标的鉴定与肿瘤靶向药物研发等。2015年，范祖森研究员作为通讯作者或共同作者在国际学术期刊上发表论文十余篇，可谓是一位高产的科学家。

2015年3月，范祖森研究组证实Sox2蛋白通过识别胞内细菌DNA活化嗜中性粒细胞促炎症反应的新功能。研究论文发表在Nature Immunology杂志上（范祖森研究组Nature子刊发表白细胞抗细菌新机制 ）。2015年5月，在Nature Communications杂志上范祖森研究组揭示C8orf4通过抑制NOTCH2信号负向调控了肝癌干细胞的自我更新（范祖森Nature子刊发布癌症干细胞重要发现 ）。2015年9月，范祖森研究员和上海交通大学的韩泽广教授带领的一项研究证实，IRTKS缺陷可增强对RNA病毒的先天免疫反应。IRTKS充当了过度炎症的一个负调控因子。研究论文再度发表在Nature Communications杂志上（中科院、上海交大Nature子刊发表免疫新成果 ）。

田勇研究员主要研究第三代基因组编辑技术CRISPR/Cas9在疾病诱导多能干细胞定向分化体系和模式生物动物模型研发中的应用，以及发育缺陷疾病动物模型的致病机理研究。2014年，田勇研究员带领研究组开发出了在用CRISPR/Cas9建立大鼠和小鼠模型时，适用于基因分型的一种PAGE分析法（中科院田勇研究组Sci Rep发表CRISPR新成果 ）。

DNA感受器(DNA sensor)是宿主感受DNA和免疫防御的桥梁,目前已经有超过10种DNA感受器被发现,而干扰素刺激基因(STING)作为一种DNA感受通路下游关键的接头分子,在感受胞质DNA和免疫防御方面起着重要的信号传递作用,胞质中的DNA可通过DNA感受器激活STING,再激活Ⅰ型干扰素和其他细胞因子,进而启动机体的免疫反应。

近些年,胞质中游离DNA如何激活STING,进而如何在体内启动免疫反应以产生抗病毒或抗菌作用的机制研究取得了显著进展。最近,在哺乳动物细胞中发现了一种新型的核酸转移酶cGAS(cyclic GMP-AMPsynthase)。在病毒感染过程中cGAS能识别胞质DNA并催化合成一种内源性的环化二核苷酸cGAMP，激活STING而启动抗病毒反应。

在最新的Nature Immunology文章中，范祖森、田勇及中科院的同事们报告称发现，羧肽酶CCP5或CCP6缺陷可导致易受DNA病毒的侵袭。CCP5和CCP6是激活转录因子IRF3和干扰素的必要条件。TTLL6酶介导cGAS多聚谷氨酸化会阻碍它的DNA结合能力，而TTLL4介导的单谷氨酸化则会阻断它的合成酶活性。相反地是，CCP6可以解除cGAS多聚谷氨酸化，CCP5可解除cGAS单谷氨酸化，共同作用可导致cGAS激活。

由此，新研究揭示出cGAS的谷氨酸化和去谷氨酸化紧密地调控了对DNA病毒感染的免疫反应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Glutamylation of the DNA sensor cGAS regulates its binding and synthase activity in antiviral immunity

Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) senses cytosolic DNA during viral infection and catalyzes synthesis of the dinucleotide cGAMP, which activates the adaptor STING to initiate antiviral responses. Here we found that deficiency in the carboxypeptidase CCP5 or CCP6 led to susceptibility to DNA viruses. CCP5 and CCP6 were required for activation of the transcription factor IRF3 and interferons. Polyglutamylation of cGAS by the enzyme TTLL6 impeded its DNA-binding ability, whereas TTLL4-mediated monoglutamylation of cGAS blocked its synthase activity. Conversely, CCP6 removed the polyglutamylation of cGAS, whereas CCP5 hydrolyzed the monoglutamylation of cGAS, which together led to the activation of cGAS. Therefore, glutamylation and deglutamylation of cGAS tightly modulate immune responses to infection with DNA viruses.

作者简介：

范祖森

博士 研究员 博士生导师 国家“杰出青年基金”、国家“新世纪百千万人才工程”、中科院“****”获得者  中科院生物物理所，中科院感染与免疫重点实验室副主任，创新课题组组长

1998年获上海交通大学医学院免疫学博士学位，之后到美国哈佛大学医学院从事博士后研究，于2003年晋升为哈佛大学医学院讲师。2004年入选中国科学院“****”研究员回国工作，2005年国家“杰出青年”科学基金获得者，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人才。2008年院“****”终期考核优秀。2010年享受“国务院特殊津贴”专家。范祖森课题组从事免疫细胞发育分化、肿瘤干细胞、肿瘤靶标发现与肿瘤个体化治疗等领域的研究，主要研究方向为免疫细胞谱系建立的信号转导、抗肿瘤免疫机制、肿瘤干细胞鉴定及干预机制、肿瘤新靶标的鉴定与肿瘤靶向药物研发等，课题组经过多年的研究积累业已形成优秀的研究平台和良好的科研文化氛围，在肿瘤免疫与肿瘤治疗领域培养出一支优秀的科研团队。以第一及通讯作者在Cell、Cell Stem Cell、Nature Immunology、EMBO J、Curr Opin Immunol、Blood、Cell Death Differ、Stem Cells、MCB、J Immunol、 JBC等国际权威学术期刊发表论文30余篇。

研究方向：
1、免疫细胞清除肿瘤和病毒的免疫效应机制；2、免疫细胞的活化和谱系建立的时相遗传调控机制；3、肿瘤干细胞、肿瘤标志物、肿瘤的个体化药物研发

田勇

博士 研究员 博士生导师 中科院生物物理所蛋白质科学平台首席技术专家，生物物理研究所动物实验中心主任  中国科学院核酸生物学重点实验室，交叉科学所重点实验室，创新课题组组长（兼）

研究方向：
1、第三代基因组编辑技术（CRISPR/Cas9）在疾病诱导多能干细胞定向分化体系中的应用；2、第三代基因编辑技术（CRISPR/Cas9）在模式生物动物模型研发中的应用；3、发育缺陷疾病动物模型的致病机理研究